[接《保健品致藥物性肝損害》（上）]

　　分析與討論

　　藥物性肝損害（DILI）是常見的肝病之一，其發病率僅次於病毒性肝炎和脂肪性肝病（酒精性和非酒精性肝病）。DILI屬藥物不良反應範疇， 是指在治療過程中應用治療劑量的藥物、 由藥物本身或其代謝產物而引起的程度不同的直接或間接肝髒損害。慢性DILI是指服藥後轉氨酶等肝功能試驗持續或反複異常伴肝組織學病變，且超過6個月以上，可伴有肝纖維化或肝硬化。

　　DILI的自身免疫表現與自身免疫性肝病的鑒別

　　DILI分為可預測性和不可預測性兩種。前者主要是藥物直接毒性作用所致，後者根據其發生機製又可分為代謝異常和免疫介導兩類，即代謝特異體質和免疫介導型特異體質。

　　免疫介導型特異體質性DILI又分為兩種，第一種為過敏性特異體質性DILI，主要表現為高敏現象，如發生速度快（多在用藥數天至數周內發生）、發熱、皮疹、關節痛，常有血嗜酸性細胞增多等，自身抗體少見；第二種為自身免疫性特異體質性DILI，發生速度慢（常在用藥數月後出現），自身抗體如ANA、ASMA等陽性，免疫球蛋白增多，主要影響中青年女性，易被誤診為自身免疫性肝病（AILD）。但診斷時要嚴格掌握AILD的診斷標準，符合自身免疫性肝病診斷標準者可診斷為DILI合並某AILD，不完全符合者診斷為DILI合並自身免疫現象。多數患者的自身免疫現象隨著DILI的緩解會自動消失，自身抗體滴度逐漸下降或轉陰。

　　該患者為長期服用中藥保健品導致的慢性DILI，伴有ANA陽性及γ球蛋白升高，無發熱、皮疹、關節痛、血嗜酸粒細胞增多，屬於自身免疫性特異體質性DILI。此類患者因有自身抗體陽性及γ球蛋白升高，與自身免疫性肝炎鑒別主要依靠肝活檢有無界麵性肝炎及血清有無特異性自身抗體出現；因有ALP及γ-GT升高，與原發性膽汁性肝硬化鑒別主要依靠肝活檢有無小葉間非化膿性破壞性膽管炎及血清AMA-M2是否為陽性。因此，對於此類患者除仔細詢問用藥史外，肝活檢及特異性自身抗體為重要鑒別診斷依據。

　　DILI 臨床表現的多樣性

　　DILI臨床表現不一，從無症狀的輕微肝生化功能改變到急性爆發性肝功能衰竭甚至死亡。急性DILI尚可出現肝外表現，如發熱、皮疹、骨髓損傷及嗜酸細胞增多等。DILI所致肝功能異常可分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型及混合型。

　　肝細胞損傷型者丙氨酸氨基轉移酶（ALT）≥3×正常值上限（ULN）或（ALT/ULN）/[堿性磷酸酶）ALP/ULN ）≥5， 臨床以ALT和天冬氨酸氨基轉移酶（AST ）顯著升高為主要特征，而ALP 可正常或輕微升高， TBil 可有不同程度升高。

　　膽汁淤積型者ALP≥2×ULN 或（ALT/ULN）/（ALP/ULN）≤2，以ALP、γ-穀氨酰轉移酶（γ-GT）及膽管損傷的其他指標如膽汁酸升高為特征，轉氨酶可輕度升高，膽鹽、脂蛋白及膽固醇升高，而抗線粒體抗體陰性。

　　混合型則ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN ，（ALT/ULN）/（ALP/ULN）為2～5，臨床兼具肝細胞損傷型和膽汁淤積型的特點。

　　該患者症狀輕微，偶有乏力，無消化道症狀，無皮膚、鞏膜黃染，無發熱、皮疹、貧血等， ALT<3×ULN，ALP<2×ULN，病理提示肝損傷為肝細胞及小膽管輕度受損，考慮可能與病程中用熊去氧膽酸有關。因此，及早發現、診斷DILI，及時停用相關藥物，並給予相應幹預措施，可顯著改善預後。

　　DILI診斷缺乏特異性方法

　　DILI病因、發病時間差異大，臨床表現與用藥關係隱蔽，醫師對藥物安全性認識不足，臨床存在其他引起肝損害的疾病或因素等， 故本病常被誤診或漏診。

　　目前尚無統一、公認DILI的診斷標準。鑒別肝損傷是否由藥物所致， 須遵循卡拉切（Karach） 和拉薩尼亞（Lasagna）評價準則， 即用藥與反應出現的時間順序是否合理，以往是否有該藥反應的報告，發生反應後撤藥的結果，反應症狀清除後再次用藥出現的情況，有否其他原因或混雜因素。較常用的診斷標準包括改良達南（Danan）評分表、馬裏亞（Maria）診斷量表（表1） 、2004 年日本消化病周（DDW）改良表（表2）及羅素優克福因果關係評估方法（RUCAM）標準 。

　　診斷量表隻是參考，當前在無特異性診斷標誌的情況下，DILI的診斷多依賴於排除其他疾病，尋找可能為DILI的證據，必要時進行組織學評估。

　　該例患者對診斷及治療DILI的啟發

　　該例患者的啟示包括，① 仔細詢問患者服藥史，除處方藥外還要記錄非處方藥、中成藥、保健品等；② 通過文獻了解可疑藥物的肝毒性；③ 排除可起肝功能異常的肝膽係和非肝膽係疾病；④ 立即停用可疑肝毒性藥物，並隨訪觀察，必要時給予支持治療及解毒劑；⑤ 不主張進行激發試驗，因其往往會使肝髒再度受損。

　　藥物是一柄雙刃劍，醫患雙方均須重視DILI，預防其發生。