治愈癌症——成就與挑戰並存

　　不過羅森伯格認為他已經掌握了治療更多癌症的鑰匙。“每年有60萬美國人死於癌症，我們需要能治療常見癌症的療法。”他說。他承認格列衛之類的標靶藥物有一定療效，但他同時指出大部分標靶療法的療效會迅速消退。一項最近開發的治療黑素瘤的標靶療法能殺滅超過半數的腫瘤，但幾乎所有患者體內的腫瘤都會在一年內複發。今年3月發表的一項研究指出，隨著癌細胞在體內擴散——從腎髒到肝髒和肺——癌細胞在其間的變化並不依常理，所以肝髒細胞內的DNA可能與肺部癌細胞裏的DNA不同。這種變化過程意味著，隻針對一種細胞變異的藥物在麵對遍及全身的癌細胞時可能收效甚微。

　　按照羅森伯格的觀點，隨著繼承性細胞的轉化，免疫係統會將這些惡性腫瘤一律視作外來入侵者。他正著手於完善針對其他癌症的療法：首先提純患者的血液，然後在其T細胞中注入一種基因，其指向一種名為NY-ESO的異常蛋白質。這種蛋白質是由斯隆——凱特琳中心識別出的，在胎兒發育後，其通常在人體組織中缺失（除睾丸外），但在三分之一的常見腫瘤中都會出現它的身影。“我認為繼承性細胞轉化將成為治療常見癌症的免疫療法的關鍵環節。”羅森伯格說，“當T細胞能在遺傳層麵靶向攻擊NY-ESO，那麼黑素瘤、乳腺癌、前列腺癌、腸癌、卵巢癌、肉瘤等等癌症（在治療方式上）就都沒有區別了。”

　　瓦姆斯認同這種方法有可能讓更多腫瘤對免疫療法敏感，這也在羅森伯格的療法的早期試驗中得到了印證。安妮塔·羅伯遜（Anita Robertson）是加利福尼亞州長灘市的一名會計師，2008年，時年63歲的羅伯遜的臀部長了一顆大肉瘤，其與殺死伊麗莎白·達希爾的腫瘤類型相似。2010年7月，在使用了繼承性T細胞療法後，羅伯遜離開了美國國家衛生研究院（N.I.H.）。同年9月的一張計算機化X射線軸向分成造影（CAT）掃描圖顯示，肉瘤開始縮減；如今這塊肉瘤已縮小了50%。此前飽受腫瘤折磨、行動不便的羅伯遜，現在已可以開車、購物和去教堂禱告了。

　　賓夕法尼亞大學的研究人員使用類似療法根治了三名患有慢性淋巴細胞白血病的患者，此前，其他療法對這三名患者已不再產生任何效果。今年4月，羅森伯格報告稱，采用該療法治療的9名淋巴癌晚期患者中有8人康複，其中三名患者的癌細胞已完全消失。

　　“目前，我們在繼承性細胞轉化上已取得了顯著進步。”羅森伯格告訴我，“但還沒到大範圍推廣的地步。”該療法隻能為每個病人單獨設計治療方案，這使其價格非常昂貴，對製藥公司來說也價值不大。“製藥公司需要的是通用藥物，他們不在乎你研發時花了好幾百萬美元，因為到大規模生產時他們能把一瓶藥的成本降到一美元。”羅森伯格說。由於羅森伯格的研究仍處於實驗階段，其研究工作得到了數家基金的聯合資金支持。當然，這些療法的定價最終會依照其能彌補傳統療法多少損失而定。對於目前很多無法痊愈的癌症患者來說，雖然新療法會花上數十萬美元，但可能仍比他們花在化療、住院和臨終護理上的錢要少。

　　但傑達·沃爾克霍克主張常見腫瘤可能無需采用繼承性細胞療法治療。他提到了免疫療法中的三個“E”：根除（elimination）、平衡（equilibrium）和逃脫（escape）。所有療法的目標都應是徹底根除癌細胞，“但我們需要考慮免疫係統的平衡，在這種平衡狀態中，雖然仍存在癌細胞，但它們並不生長或擴散。” 沃爾克霍克說。在經曆了幾十年臨床上的挫折和失敗後，大部分科學家都不敢妄斷免疫療法將能夠完全治愈多數癌症患者。腫瘤細胞已通過自身變異逃脫了放療、化療和標靶藥劑的攻擊，免疫療法可能也不能免俗。

　　雖然CTLA-4仍是大部分研究的焦點，但科學家目前已識別出至少五種其他類型的T細胞抑製物。初始研究表明，對這些抑製物的定向療法能殺滅一些最致命的腫瘤細胞——包括肺癌和腸癌。耶魯大學的腫瘤學家馬裏奧·斯諾爾（Mario Sznol）領導開展了一項臨床試驗，使用抗體定向作用於其中一種抑製物——PD-1蛋白質。“我相信未來我們能夠為患者單獨定製免疫治療方案。”斯諾爾說。醫生將檢查患者體內腫瘤的特性，然後施以合適的抗體。

　　阿利森的實驗室是一個開放實驗室，其占據了斯隆——凱特琳中心紮克曼研究大廈15層的大部分空間。我到訪的那天，博士後研究員和畢業生正在電腦上分析最近的實驗數據。實驗室的一角擺著活體顯微鏡，通過它可以觀察活體動物身上的細胞和組織。阿利森向我演示了將CTLA-4抗體注入麻醉後實驗鼠體內的過程。注射前，實驗鼠已標有螢光染劑，並對從腫瘤中提取的一種蛋白質致敏。“通過活體顯微鏡，你可以清楚地看到T細胞進入淋巴結，”阿利森說，“一個個翠綠的圓環（T細胞）駛向薄薄的灰色血管。然後它們離開淋巴結，開始攻擊癌細胞。”

　　在實驗室的另一邊，一名博士後研究員準備了一係列已接種黑素瘤的實驗鼠。一些實驗鼠作為控製組，腫瘤有一英寸厚，或有更多的腫瘤長在它們的肋腹處；其他實驗鼠則被注射了CTLA-4抗體，或PD-1抗體，或兩者皆有。“（腫瘤）最明顯的縮減出現在同時注射了兩種抗體的實驗鼠身上。”阿利森指著實驗鼠的肋腹說，這裏的腫瘤已縮小成黑色小點。在人體臨床試驗中，已開始使用同時具備抗CTLA-4和PD-1功效的抗體，以移除T細胞裏兩種獨特的阻礙物。

　　2011年3月25日，由CTLA-4抗體製成的藥品Yervoy經美國食品藥品監督局（FDA）批準上市，用於治療黑素瘤。這是免疫療法的一次勝利，也是邁向治愈癌症的一大步。而對免疫療法的研究也揭示了我們在理解癌細胞變異上能走多遠，這種變異使得癌症成為最複雜多變的疾病。“癌症治療的未來將取決於細致的抗體組合、不同的抗體選擇，可能還有標靶療法。”沃爾克霍克告訴我，“沒人能做到一藥治百癌。”