[接《別讓白血病患者添“心”傷1》]

　　啟示篇

北京協和醫院血液科莊俊玲我科2個病例均為未成年白血病患者，化療後出現心髒毒性事件（1例心衰，1例致死性心律失常）。

　　第1例患者蒽環類藥物總量處於發生心髒毒性事件的臨界值，雖然末次應用蒽環類藥物後未發生心髒事件，但在感染後誘發心衰；第2例患者發生心律失常之前的治療在外院進行，蒽環類藥物並未超量，卻在治療1.5年左右並發感染後出現嚴重心律失常。這2例的確需要我們認真思考和分析。在化療前，醫生對患者都進行了心髒功能、心電圖等評估，但在化療期間未密切通過超聲心動圖、心肌酶等檢查對心髒形態和功能進行監測，未能早期發現可能存在的異常。

　　因發生致死性心髒事件，白血病即便處於緩解狀態，2位患者也失去了接受造血幹細胞移植治療乃至治愈的機會，令人非常遺憾。另外，因兒童和青少年心髒仍在發育，心肌細胞對具心髒毒性的藥物更敏感，故患者在應用蒽環類藥物時更需限製累積劑量，這也可能是第2例患者出現心髒毒性的原因之一。

北京大學第一醫院心內科許玉韻第2例患者末次化療後出現骨髓抑製，中性粒細胞減少合並感染、發熱；第3例患者也在骨髓抑製期出現發熱伴雙肺多發結節疑似白血病肺浸潤，而結節浸潤影似乎更常見於細菌或真菌感染，並且免疫功能低下的白血病人群更易發生社區獲得性及院內感染性肺炎。

　　值得注意的是，感染、發熱會促使蒽環類藥物心髒毒性加重，甚至死亡，由此我們會問，如果不發生感染、發熱，心髒事件是否可避免呢？

北京同仁醫院血液科王景文判斷心髒損害容易，但判斷心髒損害是否由蒽環類藥物引起則需要鑒別。蒽環類藥物使用後短期（數小時、數日）內出現的心髒損害容易判斷與該類藥物使用相關，但化療結束後一段時間才出現心髒損害，則要除外其他多種因素（如疾病、藥物）的影響。

　　第2例患者所用蒽環類藥物累積劑量已接近上限，臨床醫生應高度警惕，不管使用多長時間，累積劑量一定要杜絕超量。在臨床實踐中，每次化療使用蒽環類藥物時，都要計算該類藥物累積劑量。

　　因存在個體差異，所以首次使用蒽環類藥物就應開始監測患者心髒狀況；對於過敏體質患者，首次應用就應慎重。隻要用過蒽環類藥物，醫生就應關注患者心髒狀況（如避免合用可能損害心髒的藥物）。

北京大學人民醫院血液科江浩蒽環類藥物第1次應用就可能對心髒造成損害，對其充分認識、正確診斷和積極采取防治措施需要血液科/腫瘤科及心血管科醫生通力合作。隨著腫瘤治療效果的提高，越來越多患者能長期生存。因此，建立此類疾病預防和診療常規，可減少抗腫瘤治療的近、遠期不良反應，從而進一步提高患者生活質量。

　　蒽環類藥物心髒毒性為劑量限製性，且呈進展性與不可逆性，在超過一定的累積劑量（如：阿黴素550 mg/m2、表阿黴素900～1000 mg/m2、吡喃阿黴素950 mg/m2、柔紅黴素600 mg/m2、去甲氧柔紅黴素 290 mg/m2、米托蒽醌160 mg/m2）之後，心髒損害事件發生率將顯著增高；但研究顯示，在尚未達到上述累積劑量的患者中，也可觀察到心髒毒性相關的心肌細胞形態學和心功能改變。因此，早期監測和預防蒽環類藥物心髒毒性尤為重要。

　　Why 蒽環類藥物致心髒損害

許玉韻關於蒽環類藥物致心髒損害的具體發病機製，目前尚不清楚。現有觀點是，藥物直接或間接致心髒損害，但對其分子及細胞作用機製仍有爭論，更多認為是氧自由基形成、過氧化應激及多種因素共同作用的結果：

　　· 蒽環類藥物影響心肌細胞膜上鈉-鉀泵功能，幹擾線粒體電子鏈傳遞，影響肌鈣蛋白、肌動蛋白等合成，細胞內鈣超載，加重心肌損害。

　　· 動物試驗顯示蒽環類藥物損傷大鼠心肌細胞，與細胞凋亡累積成正相關。

　　· 體內鐵離子增多可增強心肌細胞對蒽環類藥物心髒毒性的敏感性。

　　· 蒽環類藥物代謝相關基因的個體差異導致個體易感性不同。

　　· 機體各組織與蒽環類藥物親和力不同，如阿黴素與心肌組織的親和力明顯高於其他組織，故心肌易受其毒害。

　　How 我們怎麼做

　　防病於未然

許玉韻蒽環類藥物對急性淋巴細胞白血病和急性粒細胞白血病、淋巴瘤仍廣泛應用，並可作為乳腺癌複發轉移解救治療和早期乳癌術後的輔助化療，但其心髒毒性作用一旦出現，則會導致患者預後差，使其病死率高達約48%。

　　1.監測、評估心髒狀況

　　加強用藥前後心髒狀況和功能檢測並對比。用藥過程中定期監測，用藥結束後長期隨訪。 對監測、監控方法的優選需要加強有關學科（尤其是血液科/腫瘤科與心內科）合作，方法如下：

　　① 首選無創方法：血壓、心率、心電圖（敏感性及特異性差）、超聲心動圖（對心功能檢測更敏感）。② 必要時核素心肌灌注顯像及心髒磁共振檢測（CMR）。CMR通過判斷有無心肌間質水腫（T2加權成像）、有無心肌壞死或纖維化（通過軋延遲增強成像），對了解心肌病變有較大輔助作用。③ 有條件時，可采用臨床藥學監控，結合臨床表現，也有一定參考價值。④ 心肌活檢是判斷蒽環類藥物所致心髒毒性的金標準，但由於是侵入性檢查且陽性率受多因素影響，故在早期監測中不常規應用。④ 高敏肌鈣蛋白多在急性期短暫變化，不宜用於慢性心肌損害監測。⑤ 有人提出遊離左旋肉堿與人體內蒽環類藥物累積呈負相關，且靈敏度高，可及時發現患者心肌受損［參見《腫瘤學與血液學評論》[Crit Rev Oncol Hematol 2011,77（2）:131及《臨床兒科雜誌》2009，27（1）：79]。

　　2.重視個體化治療

　　第3例患者蒽環類藥物並未過量，但仍出現心髒損害表現（室顫、左室射血分數降低） ，這警示我們在臨床中應高度重視個體化治療：

　　① 兒童心肌對毒性藥物易感性高。

　　② 女性對毒性藥物的易感性高於男性。

　　③ 老年各器官功能低下。

　　④ 個體存在藥物基因多態性，易感過敏性或心髒病變遺傳傾向。

　　⑤ 對毒性藥物易感性高的人群，應選用療效好而不良反應小的化療藥物。

　　3.在用藥過程中加強心肌保護

　　近年來，有研究提出中醫藥具有心肌保護作用，能降低蒽環類的心肌毒性作用。對於免疫功能低下患者，中醫藥輔助治療也應予考慮。

　　2012年11月7日在線發表於《美國心髒病學會雜誌》（J Am Coll Cardiol）的一篇觀察性臨床隊列研究顯示，女性乳腺癌患者接受蒽環類藥物化療時，同時應用他汀者與未應用他汀者相比，前者發生心衰的風險降低［風險比（HR）0.3，95%置信區間（CI）0.1～0.9，P=0.03］。該研究結果與既往動物試驗結果（他汀可預防阿黴素誘導心髒毒性）一致，但仍需要進一步前瞻性隨機對照臨床試驗來驗證他汀對蒽環類藥物心髒毒性的預防作用。

　　雙學科合作

　　“心血管科醫生需要了解能引起患者心衰的化療藥物種類及劑量；血液科/腫瘤科醫生在應用化療藥物時，需要及早識別和診斷化療藥物相關的心髒損害，對於有高風險患者應加強隨訪。”

——北京大學人民醫院心內科李雪

　　“在臨床實踐中，血液科/腫瘤科醫生應提高認識，每次化療前評估心髒狀態，如有異常及時和心血管科醫生溝通，並可考慮在應用蒽環類藥物前給予心髒保護劑。”

——莊俊玲

　　“血液科/腫瘤科醫生和心血管科醫生都要具備蒽環類藥物可致心髒毒性的專業知識，熟悉其發病機製、病理改變、臨床表現、檢測手段、治療措施及預後。在患者出現心髒毒性症狀時，治療措施主要有吸氧、支持對症、血管緊張素轉換酶抑製劑、血管緊張素受體拮抗劑、β-受體阻滯劑和心髒保護劑。”

——江浩

　　“目前組建雙學科合作的團隊還不太容易，但兩個科室的醫生都應具有蒽環類藥物致心髒毒性的警惕性。心血管科醫生在接診曾接受蒽環類化療藥物的患者時，應警惕有無該藥所致的心髒損害。”

——王景文