在上文所提及的證據基礎不充分的情況下，臨床醫師仍然需要在生活方式幹預和二甲雙胍的基礎上，選擇加用第二種藥物，這種選擇應基於藥物達到目前治療糖尿病目標的能力，即藥物將HbA1c降至低於7%的能力。需要考慮的其他重要事項包括藥物已獲證實的、降糖效果的持續時間，安全性，不良反應，以及患者的耐受性和接受程度。最後，也需要考慮這些藥物的相對花費，特別是在糖尿病流行的人力和經濟負擔越來越重的中低收入國家。所有的降糖藥物都有優點和缺點，它們的附加值和扣除值描述於表4(見上期)。

胰島素和磺脲類是兩類最老的、用於2型糖尿病的藥物治療，大多數關於血糖控製對並發症有益效果的長期數據來自於這兩類藥物47，49，並且它們已被公認為屬於最有效的降糖藥物種類(表4，見上期)。雖然胰島素往往被用作最後的手段，但是，由於其具有可預期的控製所有血糖水平的能力、誘導(疾病)緩解的能力86及其長期的業績記錄，因此，在2型糖尿病的治療過程中，應提早考慮使用胰島素80。雖然需要考慮應用胰島素所引起的嚴重低血糖的危險，但在2型糖尿病中，此類事件的發生率遠遠低於1型糖尿病。對於許多患者，特別是在他們的臨床病程早期，簡單而單一的每日1次注射方案(圖3)常常足夠，且應該足以達到目標血糖水平。其他較新型的藥物種類隨後討論。

噻唑烷二酮類

噻唑烷二酮類或TZDs可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體(主要為γ受體)核(受體)超家族88。曲格列酮最早被引入市場，後因雖相對罕見(≈1/20000例患者)、但嚴重的肝衰竭而撤市。盡管其後入市的兩種TZDs――羅格列酮和吡格列酮不伴有肝髒問題，但羅格列酮與CVD的危險增加相關89，吡格列酮與膀胱癌的危險增加相關90，然而，最近一項分析表明這種危險是不可能的91。盡管證據有可能與那些危險不符92，93，但對這兩種藥物推定危險增加的擔憂，已經導致其應用大幅減少，特別是羅格列酮。TZDs所共有的、無可爭議的不良反應包括液體瀦留、充血性心力衰竭和骨丟失，這也限製了其應用。

基於胰高血糖素樣肽的療法

自然生成的腸肽胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)具有潛在的有益效果，包括依賴葡萄糖的胰島素分泌，抑製胰高血糖素，以及延緩胃排空94，這些效果的發現導致人們投入大量精力，研發可以抵抗二肽基肽酶-4作用下、在體內快速降解的類似物。在二甲雙胍的基礎上加用目前可供使用的注射型GLP-1受體激動劑，可使HbA1c水平大約降低1%94。GLP-1激動劑的附加價值包括不會發生低血糖，以及與應用胰島素使體重增加2～3kg相比，可使體重減輕2～3kg95。與這些益處相抵的是需要多次注射，臨床研究的期限有限，惡心、嘔吐和腹瀉的發生率高(尤其是在初始治療期間)，以及它們的花費(較大)(表4，見上期)。部分體重減輕可歸因於胃腸道的不良反應。目前還不能確定哪些患者對GLP激動劑療法能夠產生滿意的療效反應，實現體重減輕以及可接受的血糖控製;哪些患者達到的HbA1c水平尚不充分，會出現胃腸道症狀。人們已經對胰腺炎和胰腺癌危險的增加產生擔憂，盡管仍缺乏令人信服的證據96，97。

二肽基肽酶-4抑製劑

抑製二肽基肽酶-4(DPP-4)可增加內源性GLP-1水平，雖然不及應用GLP-1激動劑注射所達到的水平。它們還可降低胰高血糖素水平，增加抑胃多肽水平，但是，DPP-4僅可使HbA1c水平降低0.6%～0.8%98。盡管DPP-4抑製劑降低血糖的作用相對較弱、且花費較高，但該類藥物已經成為使用中一些最熱門的藥物，這可能是因為它們對體重不會產生影響，不伴有低血糖或者其他一些麻煩的臨床不良反應，僅僅會因腎功能減退才需要對劑量進行滴定(西他列汀、沙格列汀和阿格列汀，而不是利格列汀)。研究已經表明，除了應用沙格列汀可使住院的充血性心力衰竭危險增加，其他DPP-4抑製劑均未使CVD增加99。沒有證實DPP-4抑製劑可以帶來CVD獲益99，100。

鈉-葡萄糖轉運蛋白-2

鈉-葡萄糖轉運蛋白-2(SGLT-2)抑製劑是最新被批準的降糖藥物種類。這些藥物通過阻止近端腎小管的葡萄糖重吸收來增加葡萄糖尿101，它們的降糖效果受到運至近端腎小管的葡萄糖量及葡萄糖重吸收受抑程度的限製。可預見的是，它們的作用相對較弱，僅使HbA1c水平降低0.6%～0.8%101。SGLT-2抑製劑不會引起低血糖，通常不影響體重，並且還可能具有使血壓小幅降低的益處。盡管SGLT-2抑製劑顯然不會引起足夠的滲透性利尿而導致顯性脫水，但它們仍與泌尿生殖道黴菌感染和尿路感染升高2倍相關。該類藥物還可使2型糖尿病患者及超說明書用藥的1型糖尿病(患者)易發生酮症酸中毒102。

結論

盡管2型糖尿病的流行已經導致糖尿病及其照護的社會負擔和花費增加，但糖尿病前期或糖尿病個體的前景已得到了改善。針對導致目前2型糖尿病流行的潛在主要環境危險因素，人們已製定了計劃，但仍需要更全麵地落實。對於1型糖尿病患者和許多仍可能罹患2型糖尿病的患者，危險因素的減少越來越普遍103。在過去10年內，在糖尿病人群中，腎髒疾病和CVD的發生率已大幅降低104。

對於罹患糖尿病的個體，擁有較長以及健康壽命的期望，從未如此之高。從社會的角度來看，這種持續存在的流行病是一種威脅，會導致這些改善逐漸消失。從個體和社會角度來看，主要的挑戰是使一級預防以及二級幹預盡可能地有效，能夠得到廣泛普及，並且能夠負擔得起。

[JAMA2015;314(10)：1052-1062.doi:10.1001/jama.2015.9536]

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