臨床試驗，特別是隨機對照試驗(RCT)是循證醫院研究的重要手段，是指南、共識製定的重要依據。特別是糖尿病領域，從上世紀70年代的UGDP，到90年代的UKPDS、DCCT，到本世紀初的ACCORD、VADT、ADVANCE、RECORD、DREAM研究等。但是自從2007年《新英格蘭醫學雜誌》發表了尼森(Nissen)等關於馬來酸羅格列酮的薈萃分析結果之後，美國食品與藥物管理局(FDA)要求，對於用於臨床的糖尿病治療藥物要進行證實其大血管病變結局安全性的臨床試驗。隨後SAVOR、EXAMINE、ELIXA、TECOS、EMPA-REG等研究結果相繼公布。

近年有學者對臨床結局試驗提出了不同意見，非劣效試驗用於臨床試驗，與安慰劑比較，不差就意味著和安慰劑一樣，如此大的花費，值還是不值?IDF2015WDS在12月1日為此論題設置了“爭論”的平台。著名美國糖尿病學者內森(Nathan)教授來自哈佛大學醫學院的麻省總醫院，作為“Yes”方，來自英國牛津糖尿病、內分泌和代謝中心的馬修斯(Mathews)教授作為“No”方，分別作了精彩的論述。

需要Yes

Nathan教授從喬治華盛頓1799年死於喉炎開始，論述了臨床科學的認識論的發展。初始的臨床研究多是觀察性研究，沒有對照組，缺乏嚴格的設計，結論難免有偏見。後來增加了流行病學的調查，醫療保險數據庫的數據等，他認為這些有助於建立和凸顯觀察目標與某些疾病之間的聯係，而非因果關係。隨機對照試驗是嚴格設計的臨床試驗，有助於確定因果關係。弗萊明翰(Framingham)心髒研究確立了心血管疾病的風險因素有高血壓、高膽固醇血症、糖尿病和吸煙。隨後又進行了多項相關的RCT研究。這些結果帶來的結局是通過降壓、調脂、控製糖尿病和戒煙使得美國心血管病在近20年呈下降趨勢。他又列舉了針對1型糖尿病的DCCT和DCCT/EDIC研究，以及針對2型糖尿病的UKPDS研究，都證實了糖化血紅蛋白下降對於微血管病變的顯著影響。早年的Framingham研究清楚地證實了糖化血紅蛋白(HbA1c)和心血管疾病(CVD)的密切關係，為糖尿病的強化治療，控製血糖達標奠定了基礎(圖1)。

Nathan強調RCT研究避免了偏見，減少了機會的影響，是循證醫學不可或缺的臨床研究。Nathan教授又對比了流行病學調查與臨床對照試驗(CCT)的同與不同。

他強調，糖尿病領域諸多RCT試驗證實降血糖治療的慢性並發症獲益(圖2)。

No 不需要

Mathews教授的講演列舉了RCT試驗的可靠性及其局限性。有些結果不是用RCT研究所能夠確定的，例如肥胖和糖尿病的關係,從1994年到2013年美國疾病預防控製中心(CDC)發布的肥胖和糖尿病的流行狀況完全可以明確肥胖驅動糖尿病的流行。他列舉了17項糖尿病治療的心血管轉歸試驗，每項試驗花費3億美元，還有15項有待完成，總花費達80~160億美元(圖3)。

這17項RCT研究，隻有UKPDS和EMPA-REG研究有顯著性差異，其餘15項都與對照組(包括安慰劑)無顯著差異(NS)，但是其花費卻是巨額的。

2015歐洲心髒病學會(ESC)年會發布的恩格列淨終點試驗的結局震動了醫學領域。有學者認為此項研究結果具有裏程碑的意義，因為諸多結論性臨床試驗還沒有證明糖尿病降糖藥物治療大血管獲益的證據，而隻有EMPA-REG證明了這一點。但是值得分析的是，UKPDS研究中強化治療和傳統治療之間的差異是在2年治療之後才逐漸顯現，而EMPA-REG研究卻在短短的4周時間就有顯著獲益，說明不單單是血糖下降所致，不能除外其血壓下降和利尿的作用。

另一項納入84941例護士隨訪16年的研究證實，隨著體質指數(BMI)的增加，2型糖尿病患病風險也顯著增加，這並不是一項RCT試驗。如果對這項研究結果還不確信，就回顧從1994年到2013年美國CDC報告的美國肥胖和糖尿病的流行趨勢，很明顯，肥胖和糖尿病具有“平行”的流行趨勢。

兩位教授列舉大量證據從不同的角度論述結論性糖尿病臨床試驗的是是非非，大大開闊了我們的眼界。爭論還會繼續，特別是流行病學研究、數據庫的分析，其結果與RCT臨床試驗的結論可能一致，也可能完全不同，需要多方麵的分析，才能獲得科學的結論。