9月13日，迄今全球唯一口服降糖藥頭對頭大型心血管結局研究——TOSCA.IT在EASD年會上發布!磺脲類與吡格列酮的“世紀大戰”，或將塵埃落定。

記者丨渝小蘇

來源丨醫學界內分泌頻道

在看研究之前，先假設您在門診遇到這樣一個病例：

一位普通的中老年2型糖尿病患者，既往沒有心血管疾病史，血壓、血脂、BMI基本處於正常範圍，給予二甲雙胍單藥治療後血糖控製不理想。

這時候，你了解到患者的經濟狀況：退休國企改製職工，有的子女尚未成婚，老伴也是老病號，家中經濟條件並不寬裕。浮現在你眼前的加藥選擇有磺脲類藥物(格列美脲、格列齊特等)和噻唑烷二酮類藥物(吡格列酮)——單片價格基本在3塊錢以內，幾乎是目前最經濟的降糖藥。

那麼問題來了：

這種情況下，你會選哪個?

○A. 磺脲類藥物

○B. 吡格列酮

○C. 選兩個差不多

○D. 不清楚

“愛憎”分明還是舉棋不定?等看完這項研究，在文末投票處給出你的最終決定。現在，先記住你的選擇。

記住選擇

以上的這個病例，就是我們目前最常遇到的一種臨床情景。事實上，磺脲類與吡格列酮的PK之戰，向來都是硝煙四起、爭論不休：

磺脲類

2008年Diabetes Care上的薈萃研究表明，磺脲類藥物聯合二甲雙胍可能會引起心血管死亡率及住院率增加[1]。另有研究顯示磺脲類藥物可能有增加癌症死亡率的風險[2]。

VS

吡格列酮

2005年PROACTIVE研究顯示其可能具有顯著的心衰風險[3];2007年FDA因其增加心衰風險而發出“黑框”警告。2016年IRIS研究提示其可能會引發膀胱癌、骨折、水腫等副作用[4]，尤其因膀胱癌再次被FDA“亮紅牌”。

作為目前最常用的聯合降糖方案，二甲雙胍/磺脲類與二甲雙胍/吡格列酮之間，心血管結局、血糖控製情況和安全性究竟孰優孰劣?

9月13日，在2017年歐洲糖尿病研究學會(EASD)年會上，來自意大利長達10年的大型多中心、頭對頭隨機對照研究TOSCA.IT為我們“揭曉”了答案。該研究也於Lancet Diabetes Endocrinol雜誌同步發表。

以下為部分講者：

主持

Rury R Holman教授

英國牛津大學

研究者

A. nicolucci教授

意大利Consorzio Mario Negri Sud研究所

A.P. maggioni教授

意大利ANMCO研究中心

E. Bonora教授

意大利維羅納大學醫學院

獨立評論人

M.R. taskinen教授

芬蘭赫爾辛基大學

研究選取50-75歲二甲雙胍單藥控製不佳的2型糖尿病患者共3028名，平均HbA1c7.7%左右，在繼續應用二甲雙胍的基礎上1:1分配至2組：吡格列酮組(15-45 mg)和磺脲類組(格列本脲5-15 mg，占2%;格列美脲2-6 mg，占48%;格列齊特30-120 mg，占50%)，並進行了平均近5年的隨訪。在隨訪中，由於受到“吡格列酮增加膀胱癌”事件風波的影響，前組的停藥率明顯高於後組(28.1% Vs 15.9%)。

需要注意的是，這些患者中，僅11%既往有心血管疾病史，18%有吸煙史，LDL-C平均為2.67 mmol/L，平均血壓134/80 mmHg左右，也就是說大部分屬於心血管低危人群。

勢均力敵!

心血管事件主要終點無明顯區別

簡單而言，試驗結果可以總結為以下3句話：

1在心血管低風險、二甲雙胍單藥控製不佳的2型糖尿病患者中，加用吡格列酮或磺脲類藥物(格列齊特或格列美脲)的心血管風險並無差別。吡格列酮可能有潛在的心血管獲益，但從研究結果來看並不具有顯著優勢。

2吡格列酮低血糖風險更低，從HbA1c水平和非胰島素治療持續時間來看，降糖效果或更佳。

3二者骨折和腫瘤發生率(包括膀胱癌在內)無明顯差別。吡格列酮心衰事件發生率更高，但二者的差異不具有統計學意義。

下麵讓我們來詳細地看看研究結果：

結果1

近5年隨訪中，兩組在主要終點(心血管疾病複合終點，包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、緊急冠脈再血管化)上無統計學差異(吡格列酮組 Vs 磺脲類組：HR 0.96，95%CI 0.74-1.26，p=0.79)。

隨訪期間主要終點發生率均為7%，即1.5例/100人/年，無論患者有無心血管疾病史及性別、年齡、BMI、HbA1c、eGFR等差異。

圖：主要複合終點結果

結果2

研究的關鍵次要終點(缺血性心髒病，包括第一次猝死、致死和非致死性心梗及卒中，下肢截肢，及大血管再血管化事件)的差異同樣無統計學意義(HR 0.88，95%CI0.65-1.21，p=0.44)。

但是在實際處理分析(on-treatment analysis，統計實際服用研究藥物中及停藥30天後的終點事件)中，吡格列酮組發生次要終點事件的風險顯著低於磺脲類組(HR 0.57，95%CI0.47-0.96，p=0.03)。

結果3

降糖效果方麵，2組均有39%患者實現血糖達標(HbA1c≤7%)。吡格列酮組的平均HbA1c較磺脲類組稍低(7.24% Vs 7.30%，p=0.01)，治療失敗率較低(13% Vs 20%，p<0.0001)，同時聯用胰島素的患者比例較低(11% Vs 16%，p<0.0001)。

圖：治療失敗率(間隔3個月連續2次HbA1c均>8%)比較

結果4

安全性方麵，吡格列酮組心衰事件的發生率高於磺脲類組，但差異不具有統計學意義(HR 1.57，95%CI0.76-3.24，p=0.22)，低血糖發生率顯著低於磺脲類組(10% Vs 34%，p<0.0001)。二組體重增加平均控製在2kg以內。值得注意的是，二者在膀胱癌、病理性骨折、水腫等不良事件上並無明顯區別。

圖：嚴重不良反應發生率比較

圖：低血糖事件發生率比較

走心!

迄今唯一一項2種降糖藥

頭對頭心血管結局對比研究

作為在EASD年會及Lancet子刊上發布的重磅研究，研究者指出，TOSCA.IT具有以下特點及優勢：

1它是一項大型(涉及3000多例患者)、隨訪時間長(平均近5年)的隨機對照研究;

2研究對象為2型糖尿病患者，大多具有低危心血管風險;

3它是一項頭對頭藥物對比研究，比較的是兩種廉價的糖尿病藥物;

4考慮到吡格列酮的使用，研究除外了心衰的患者(NYHA分級Ⅰ-Ⅳ級);

5考慮到既往研究(如IRIS研究)證據，評估了吡格列酮導致病理性骨折的風險;

6對腫瘤發生情況進行了詳細評估，尤其是膀胱癌;

7這是一項由意大利糖尿病協會主持的中立研究，無藥企支持。

綜合迄今為止國際2型糖尿病領域的大型心血管結局研究，可以看到，既往研究大多數為藥物與安慰劑組的比較研究(RECORD研究除外，其應用的羅格列酮曾因心血管風險被禁)。TOSCA.IT是迄今為止唯一一項2種常見口服降糖藥之間頭對頭對比心血管結局的大型研究，其意義不言而喻。

圖：既往相關研究一覽

在以上的既往研究中，患者大多具有心血管疾病史，我們已有較為充分的研究證據指導藥物治療(如二甲雙胍、吡格列酮、利拉魯肽、SGLT-2抑製劑等)。而對於無心血管疾病史、心血管風險因素較少的患者，二甲雙胍如何聯用缺乏有效的證據，TOSCA.IT研究彌補了這一點，為這類患者的治療選擇指明了一種方向。

此外，研究者也指出，這項研究依然存在一些可能的缺點和問題，如未達到計劃中的事件數，吡格列酮的停藥率比較高(主要與膀胱癌風險引起的輿論風波相關)、非雙盲設計研究(但是在評估事件時使用盲法)等。

最後，我們再回到開頭的那個病例。看完TOSCA.IT研究結果，你的選擇改變了嗎?

現場照片

Ref.

[1] Rao AD et al. Diabetes Care 2008; 31:1672

[2] Bowker SL et al. Diabetes Care 2006; 29: 254

[3] PROACTIVE Trial. Lancet 2005; 366: 1279

[4] IRIS Trial. N Eng J Med 2016; 374: 1321