【靶向微小RNA顯示出增強糖尿病藥物有效性的潛力】在過去的15年中，伯明翰內分泌學家Anath Shalev博士領導的阿拉巴馬大學已經揭開了糖尿病失敗的關鍵生物學途徑。

她在糖尿病雜誌上發表的這一β細胞通路的最新發現顯示了提高現有糖尿病藥物的有效性以及減少這些藥物的一些不受歡迎的副作用的潛力。

改善治療的需求是很大的。糖尿病是一種以血糖升高為特征的疾病，每十名美國成年人中就有一名患有這種疾病，並使早亡風險加倍。美國有三千多萬人患有糖尿病，這是第七大死因，也導致了失明和下肢截肢。

2013年，UAB的研究人員發現，無論是糖尿病還是TXNIP蛋白的升高，都會誘導microRNA-204或miR-204的β細胞表達，反過來，這種microRNA也會阻斷胰島素的產生。 Shalev研究小組目前發現了miR-204調節細胞表麵受體的另一個重要作用，該受體是許多新型2型糖尿病藥物如Byetta，Victoza，Trulicity，Januvia，Onglyza和Tradjenta的靶標。該藥物靶標是胰高血糖素樣肽1受體或GLP1R。用這些藥物激活GLP1R有助於β細胞產生和分泌更多的胰島素。

Shalev的新工作是在大鼠β細胞，基因修飾小鼠，小鼠胰島和人胰島中進行的。在胰島中發現的健康β細胞產生胰島素以控製血糖水平;在糖尿病中，β細胞受損且功能障礙，並且具有較低的GLP1R水平。

在糖尿病研究中，Shalev及其同事發現，miR-204的過度表達降低了大鼠β細胞和小鼠和人類胰島中GLP1R的表達。相反，敲低miR-204增加GLP1R在那些細胞和胰島中的表達。

更大的GLP1R表達是有益的，因為它有助於將信號傳遞給β細胞分泌更多的胰島素，例如飯後。此外，許多較新的糖尿病藥物作為激動劑激活GLP1R。較高的表達可允許使用較低的藥物劑量來治療糖尿病，從而減少劑量依賴性的副作用。

在小鼠中，UAB研究人員發現miR-204缺失引起GLP1R表達增強，胰島素分泌和葡萄糖控製更好。此外，敲除小鼠在葡萄糖耐量試驗中對GLP1R激動劑更有反應。當GLP1R敲除小鼠用於糖尿病模型，其中β細胞被低劑量的毒素鏈脲佐菌素損傷時，糖尿病小鼠顯示出改善的葡萄糖控製和增加的血清胰島素水平。

這些結果表明，下調的miR-204(現在作為GLP1R的上遊調節子而顯示)可以導致更好的糖尿病治療。

關於miR-204的一個關鍵事實可能會進一步幫助改善治療。這種microRNA在β細胞中高度表達，但在胰腺其餘部分或胃腸道細胞中也不高表達，因此也表達GLP1R，因此對GLP1R激動劑有反應。因此，miR-204的抑製劑對於β細胞將是相對選擇性的。

“這種以非靶向方式抑製微RNA的新概念，但是利用其限製的組織分布並由此選擇性地上調其在該組織中的靶基因，可能對微RNA生物學和組織特異性基因靶向具有深遠的影響，“沙列夫說。

“由於miR-204主要在胰腺β細胞中表達，所以操縱其水平允許在β細胞中優先上調GLP1R，在那裏它有助於分泌胰島素，而不是在胃腸係統中，在胃腸係統中它可引起惡心和胃排空受損，或在胰腺，在那裏可以增加胰腺炎的風險，“沙列夫說。因此，通過抑製miR-204，人們可以增加GLP1R激動劑藥物對胰島素分泌的作用，從而降低必要的劑量並避免一些劑量依賴性的副作用。

miR-204下調GLP1R表達的機製是微RNA與GLP1R信使RNA的3'非翻譯區的結合。這種結合是通過微RNA控製基因表達的已知方法。 UAB的研究人員使用microRNA目標預測軟件發現了這種特異性結合。他們在人類GLP1R的信使RNA和小鼠GLP1R的信使RNA中發現了兩個miR-204的結合位點。當它們突變這些結合位點時，它消除了miR-204的調節作用。

此外，Shalev小組顯示了TXNIP和GLP1R信號之間的新型聯係。 具有β細胞特異性敲除TXNIP蛋白的小鼠具有更低的miR-204水平和更高的GLP1R表達，並且小鼠顯示響應於GLP1R的激動劑而增強的胰島素分泌和葡萄糖控製。 因此，通過控製胰島素產生和GLP1R的調節，以及調節未折疊的蛋白質反應和β細胞凋亡，miR-204似乎在控製胰腺中β細胞的功能方麵起關鍵作用。