6月24日，退伍軍人糖尿病研究(VADT)15年的隨訪結果在ADA 2018上公布。遺憾的是，即使是長達15年的隨訪，在VADT研究人群中仍然沒有看到強化降糖治療在減少大血管並發症方麵的獲益，此外甚至是微血管結局同樣也是陰性的。我們要如何解讀這一研究，本報記者在會場現場對中國醫學科學院阜外醫院李光偉教授進行了專訪。

VADT研究及15年隨訪結果簡介

VADT研究在2000年11月至2003年5月期間，共納入1791例41歲以上(平均60歲)的糖尿病退伍軍人，隨機分為兩組分別接受強化血糖控製(n=892,目標：HbA1c<6.0%，期望：HbA1c=6.5%)或常規血糖控製(n=899,目標：HbA1c=8%到9%，期望平均HbA1c=8.5%)，並且同時進行血壓、血脂、飲食和生活方式的幹預。此為研究幹預階段，隨後患者進入研究隨訪階段，此時患者均回歸到常規治療，研究者通過國家相關數據庫(VA、CMS、CDC/NDI)、每年信訪及目標圖表隨訪(targeted chart reviews)對患者進行持續觀察，隨訪階段(VADT-F)研究設計如下圖。

VADT-F研究設計

VADT研究的主要目是探討相較於標準治療，強化降糖治療是否可以減少2型糖尿病患者的大血管事件，以及強化降糖治療在2型糖尿病患者大血管事件方麵的長期效應。幹預階段的研究主要終點為至首次大血管事件的時間，主要包括心肌梗死、卒中、CV死亡、新發CHF或CHF加重、糖尿病性壞疽造成的截肢、心血管手術及不能手術的冠心病;隨訪階段主要終點中去除了最後兩項。

最終幹預階段和隨訪階段分別有1655例和1391例患者進入分析。分析結果顯示，在幹預階段，強化組患者的平均HbA1C為6.9%，而標準治療組為8.4%。強化控製組心血管事件有減少的趨勢，標準治療組和強化組分別有264例和235例患者發生主要終點事件(HR=0.88,95%CI 0.74〜1.05,P=0.14)。

那延長隨訪是否會觀察強化治療在大血管事件降低方麵的獲益呢?本次年會公布的VADT-F隨訪15年的結果顯示，與標準治療組相比，強化降糖治療組在隨訪15年時主要心血管事件(HR=0.91,95%CI 0.18〜1.06,P=0.23)、複合腎髒終點(HR=0.90,95%CI 0.63〜1.27,P=0.55)及複合眼部事件終點(HR=0.84,95%CI 0.7〜1.0,P=0.53)無顯著差異。兩組患者HbA1c在隨訪9.8年和13.6年時的差異分別為0.3%和0%。

研究者認為，患者強化降糖治療在大血管和微血管方麵的獲益被延遲可能與兩組血糖控製差異縮小甚至消失相關。

VADT研究不同階段的結局

李光偉教授點評

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VADT研究以及同時代的ACCORD研究和ADVANCE研究，都未觀察到嚴格的血糖控製可以減少大血管病變，讓人頗為失望，大家把最後的希望寄托在強化降糖的長期效應。然而，李光偉教授表示，他對此並不持樂觀態度，原因主要有幾點。

其一，研究人群選擇的方向性錯誤。

如同“猴子撈月”——月亮在天上而非水中，所以猴子注定撈不到月亮。VADT研究入選的受試者年齡偏大(基線平均年齡60多歲)，患糖尿病的病程較長(平均11年左右)，很多人還合並心腦血管事件，已接受降壓降脂治療，在治療上沒有太多進一步改進空間。李光偉教授認為，這些“銀發一族”動脈粥樣硬化逆轉的機會非常小;想看到降糖治療的心血管獲益，應該選擇年輕的、新發糖尿病人群，例如UKPDS研究人群。

其二，傳統降糖藥物的自身局限性。

VADT等研究應用的是傳統降糖藥，其不良反應包括增加體重、低血糖等，而體重增加會使心髒負擔加大、血壓和血脂升高，從而抵消了降糖的獲益。

此外，足夠的隨訪時間也很重要。降糖帶來心血管獲益的時間通常應以十年計，大慶研究是在第二個十年看到趨勢、第三個十年看到差異。李教授說，我們已經走得太遠,忘記了從哪出發。糖尿病絕不僅是高血糖，不應該隻把重點放到已患病人群和並發症治療，應該關口前移，關注預防，重視糖尿病的早診早治。

會上，也有專家提出要在年輕的人群做時間更長(十年以上)的試驗，期望我們能夠親眼看到結果。但是，李光偉教授認為這可能隻是美好的願望，因為其所要花費的人力物力是政府和研究機構所不能承受的。所謂循證證據不是僵死的東西，而是需要深刻的分析和思考。

李教授引用了一句詩來進一步解釋，“你見，或者不見我，我就在那裏”，也就是，看不見不等於不存在。降糖治療對心血管事件的影響非常複雜，降糖的益處是客觀存在的，但是由於研究的設計和藥物應用的局限性，我們尚未能在VADT研究中看到強化降糖的短期和長期心血管獲益。現在，大家已經認識到，轉換思維，選擇更年輕的人群、或應用新型降糖藥(如GLP-1受體激動劑、SGLT-2抑製劑)，可以獲得預期的獲益(例如EMPA-REG OUTCOME研究、LEADER研究等所證實)。