非酒精性脂肪肝病(NAFLD)與2型糖尿病(T2DM)密切相關，它可以從簡單脂肪變性發展為脂肪性肝炎，甚至惡化至肝硬化或肝細胞癌。

可以肯定，高熱量食物攝入過多、體內脂肪組織對脂肪的分解增加使得血液中遊離脂肪酸、血糖濃度升高，是導致NAFLD病變的主要原因。但高血脂、高血糖誘導NAFLD的機製，至今沒有完全弄清。5-羥色胺(5-HT)又名血清素，在中樞是一種單胺類神經遞質，與調節情緒，焦慮，睡眠等有關;外周5-HT調節血壓、胃腸運動、止血係統、炎症和免疫反應等。5-HT的作用依賴於其受體，其中5-HT2受體(5-HT2R)，包括5-HT2AR、5-HT2BR和5-HT2CR三個亞型，分布於心髒、肝髒等多種器官和脂肪組織。臨床研究發現，T2DM病人血液的5-HT水平異常升高，但此前一些報道僅指出其與T2DM的相關性、並未弄清其與T2DM的發生是否存在因果關係。

中國藥科大學傅繼華課題組前期研究已經指出，肝細胞不僅存在5-HT2AR、5-HT2BR表達，還存在5-HT合成酶係的表達;鼠類肝髒發生NAFLD、或體外培養的肝細胞用棕櫚酸(PA)刺激時，5-HT2AR、5-HT2BR表達及5-HT合成同時被上調，這種5-HT係統的激活與PA誘導肝細胞脂代謝異常、脂質沉積密切相關。

本研究中，課題組對PA誘導肝細胞5-HT係統上調後介導肝細胞的脂代謝異常、炎症發生的機製進行了闡明。實驗應用了體外培養的HepG2細胞、原代小鼠肝細胞，及T2DM動物模型。結果表明，PA刺激肝細胞5-HT係統激活後，能夠分別調控細胞的脂質合成及炎症相關的信號通路：一方麵，激活的5-HT2R(主要是5-HT2AR)介導蛋白激酶Cε(PKCε)的活化，活化的PKCε介導其下遊Akt、mTOR和ERK1/2的磷酸化，最終上調脂質合成過程關鍵酶的表達，導致脂質合成增加、細胞內脂質沉積。5-HT2R介導PKCε是經活化G蛋白q(Gq)、進一步活化磷酯酶C(PLC)完成的，使第二信使二酰甘油(DAG)及肌醇3磷酸(IP3)產生增加，DAP與PKCε結合、促進其向細胞膜轉移而激活;另一方麵，細胞內增加的5-HT進入線粒體，使單胺氧化酶A(MAO-A)對5-HT的降解作用增強，這個過程產生大量的H2O2，從而促進線粒體ROS的產生,導致氧化應激，進一步促進核轉錄因子NF-κB的入核、促進細胞促炎症因子(TNF-α、IL-1β、IL-6等)的合成及釋放。

本研究弄清了長期處於爭論狀態的一個疑問：飽和脂肪酸誘導PKCε激活的DAG來源問題。指出，飽和脂肪酸誘導PKCε激活的DAG來源於5-HT2R介導Gq/PLC通路激活後的效應，非來源於TG合成過程。TG合成是PKCε激活後的結果、不是PKCε激活的原因。另外，研究證明了PA誘導線粒體ROS產生起因於MAO-A對5-HT的降解，這是個決定性的啟動因素。研究還證明了：高糖刺激肝細胞的功能異常也是5-HT係統激活後的效應;炎症信號分子p38、JNK、STAT3在PA刺激時的磷酸化激活也是5-HT係統激活後的效應;在長期高脂飼料喂養後鏈脲佐菌素誘導的T2DM小鼠，用卡比多巴及沙格雷酯同時抑製外周5-HT合成及5-HT2R，能夠強烈抑止動物的T2DM病變，對T2DM相關的肝脂肪變性、炎症及纖維化，血脂、血糖升高的治療作用非常顯著。

作者提出，肝細胞5-HT係統的激活在介導T2DM相關的肝功能障礙中起著至關重要的作用，是一個潛在的治療靶點，需同時抑製外周5-HT合成和5-HT2R才能發揮良好的治療效果。

研究論文發表在《細胞生理學與生物化學》上