美國糖尿病學會(ADA)將2012年度傑出科學成就獎授予了David Ahshuler教授，Ahshuler教授現為哈佛大學醫學院和麻省總醫院的醫學及遺傳學係教授，同時兼任哈佛大學和麻省理工學院的Broad研究中心副主任。他同時也是多個基因研究計劃的倡導者之一，包括單核苷酸多態性國際聯合會項目(The SNP Consortium)、國際人類基因組單體型圖計劃(International HapMap Project)和千人基因組計劃(1000 Genomes Project)等。這些國際性的研究課題總體宗旨是：更加完整地鑒定出人類疾病相關的基．因多態性位點，從而為基岡變異和疾病的相關性分析提供完整的數據資料；為未來的基因型測定平台提供更完備的核苷酸多態性和探針篩選數據；完善的數據庫能為各國科學家提供科研資源，也能用來更加深入地了解基因突變和重組的過程和機製。ADA傑出成就獎的獲得是對Altshuler教授在糖尿病和代謝病遺傳學領域長期鍥而不舍和卓有成效的研究的肯定，同時，他的研究對我國糖尿病工作者也深有啟發。

一、Altshuler教授的主要研究領域及成果

　　Ahshuler教授及其研究團隊致力於綜合利用人類基因組學、群體遺傳學、流行病學研究以及臨床資源來篩查鑒定疾病的遺傳基礎並以此為依據開發新的治療手段。他認為，目前用於預防和治療2型糖尿病的方法都隻足部分有效，現有的幹預手段並不能完全阻止疾病的發生，也無法完全治愈胰島素抵抗。為此，Ahshuler教授的研究團隊基於人類基因組的研究來更廣泛、更深入地尋找決定疾病發生發展以及個體差異的內在病理生理機製和遺傳基礎。通過全基因組關聯研究(GWAS)，他們成功地鑒定出入類基因組內有50個基因區域能顯著增加代謝病的風險(包括2型糖尿病、心肌梗死和血脂異常)，同時他們還通過基因測序技術來幫助進一步了解不同種族人群的遺傳差異。這些對於深入了解糖尿病、心血管病以及癌症的發病基礎和尋找有效的治療手段具有指導性的意義。

　　在鑒定出大約200個“危險基因”以後，Ahshuler教授的團隊正在利用下一代基因測序技術(next—generation genome sequencing technologies)進一步詳細研究這些風險基因的病理生理功能，最終找出能有效地預防和治療疾病的目標基因。例如，脂肪細胞分泌的脂聯素已經被證明和2型糖尿病以及相關的代謝紊亂呈負相關，脂聯素水平也同時受遺傳因素影響。Ahshuler教授及其合作者通過對39 883個個體的GWAS數據進行薈萃分析，鑒定出8個與脂聯素水平相關的基因位點。繼而通過對436個人體脂肪細胞樣本中候選區的mRNA水平對比分析，在候選區域鑒定出了18個候選基因的活動與脂聯素水平相關。2J。該研究為了解調節脂聯素水平的機製提供了更加全麵的信息。通過類似的研究，Ahshuler團隊及其合作者已經鑒定出數十個與代譾}疾病和癌症相關的基因。

　　在體外和動物實驗中，單基因表達的調控可以出現明顯的表型，但是在人群中，基因的個體差異使得單基因的研究複雜化，尤其是糖尿病等代謝疾病是多基因疾病，基因型的個體差異能導致假陽性，或掩蓋真實的與疾病相關的基因表達差異。因此，通過基因組學的研究能夠鑒別出單基因檢查難以探查到的異常變化。在Ahshuler教授的一項關於過氧化物酶體增殖物活化受體輔助激活網子(PGC)一1 Ot和糖尿病關係的研究中，使用了一種名為基因組富集分析(gene set enrichment analysis，GSEA)的方法，這種分析方法不隻查看某一個基因(如PGC-1d)在疾病中的變化，而是分析一個基因群組(PGC- 1信號通路裏的一組信號分子)的變化，其優勢在於，基[；!=j群組分析能把單基岡研究無法鑒別出的差異所導致的下遊或上遊信號分子的輕微改變一並分析，鑒別糖尿病患者與正常人的差異。體外實驗已經證實PGC-1【高表達可以顯著上調線粒體氧化磷酸化基因的表達，但是糖尿病患者體內的PGC—ld活性下調20％，為了證實PGC一1活性的下調能對患者代謝造成不可忽視的影響，在單基因分析難以得出顯著性差異的情況下，他們通過使用GSEA對基因群組分別進行分析，發現在糖尿病患者體內，其中一個線粒體氧化磷酸化通路的基因組的106個轉錄子巾，有94個活性均被下調p1。如果一個一個基因來分析，很可能難以發現這些基因活性的改變。

二、對我國糖尿病遺傳學研究的啟示

　　我國在“十一五”計劃中對全基因組關聯研究(GWAS)進行了優先安排，將糖尿病與精神疾病、高血壓、肺癌和食管癌等疾病作為重點，對其遺傳機製和藥物治療的有效性和安全性進行GWAS和藥物基因組學的係統研究，目前已經取得一定的成果，如中國科學院上海生命科學研究院營養科學研究所研究員、中國科學院營養與代謝重點實驗室主任林旭作為國家“863”計劃重點項目——“2型糖尿病全基因組關聯分析和藥物基因組學研究”的項目負責人，也在進一步開展工作。南方基因中心通過“863”計劃項目“全基因組關聯研究對照數據庫和驗證技術平台”，建立了中國漢族人群對照共享樣本庫，同時賈偉平教授與韓國、新加坡等聯合完成了迄今為止樣本量最大的東亞人群2型糖尿病全基因組關聯研究，發現了19個可能的潛在易感位點，並最終確認了8個位點GLIS3、PEPD、FITM2．R3HDML-HNF4A、KCNKl6、MAEA、GCCl-PAX4、PSMD6、ZFAND3。

　　我國GWAS研究已有一定的基礎，而Altshuler教授及其團隊對糖尿病風險基因的GWAS研究，以及ADA對該研究成果的肯定，進一步為我國糖尿病遺傳學研究帶來了一些新的啟示：(1)明確糖尿病的具體發病機製。下一步工作應該側重於獲得中圍2型糖尿病人群發病的相關位點，並對相關位點進行定點研究，以明確基因變異對中國2型糖尿病發生的具體作用機製，從而預測糖尿病的發生以及采取一定的措施預防糖尿病的發生，進一步降低人群中糖尿病的發病率。(2)提供個體化治療方案。特定基因攜帶者對不同藥物的敏感性不同，對我國2型糖尿病人群相關的可能變異位點進行GWAS研究，可以破解基因變異對藥物治療效果的影響，指導2型糖尿病患者的個體化用藥方案，提高患者對藥物敏感性。(3)預防並發症的發生。特定基因在糖尿病並發症患者中表達譜會有差異，對2型糖尿病人群相關位點的GWAS研究，可以明確特定基岡變異與並發症的相關性，從而及早采取措施對糖尿病並發症進行幹預。(4)完善糖尿病風險基因譜。中國幅員遼闊，人口眾多，基因的突變位點也多。且亞美人種與高加索人具有不同的糖尿病風險基因，對中國人群巾進行GWAS研究，可以進一步完善糖尿病風險基因譜。

　　基因組的研究既可以廣泛的篩查和疾病相關的基因位點和基岡型，又可以提供給其他的科學家用於深入研究的工具和數據庫，體外實驗和動物實驗可以進一步證實基因組分析的結果，而基因組學的分析手段可以實現體外和動物實驗無法完成的多基因分析，將體外實驗和動物實驗的證據與個體差異相結合，更加科學化地應用於人類疾病的預防、診斷和治療。

　　當然，2型糖尿病的發生中，基因是重要的但不是惟一的影響因素，除了基因以外，還有RNA、蛋白質等，除了基因變異以外，還有轉錄、翻譯、表觀、構象、調節和功能的變化等，因此我們在利用GWAS技術對全基因組進行分析的同時，也應聯係其他因素變化對2型糖尿病發生的影響，從而為全麵分析2型糖尿病的發病機製並從根本上防治糖尿病做出中國人的貢獻。