2020年3月20日至3月24日，GLP-1學術前沿峰會特別邀請了紀立農教授、英國利茲大學心血管和糖尿病研究所Peter J Grant教授、彭永德教授、彭道泉教授、洪天配教授，展開了多場別開生麵的線上學術分享會，對糖尿病合並心腎疾病的綜合管理做分析討論。

        首場線上會中，紀立農教授介紹了糖尿病合並心腎疾病患者的嚴峻生存現狀[1]，並指出多因素綜合管理較常規治療更具備遠期的心腎獲益[2]，近年來胰高糖素樣肽1受體激動劑(GLP-1RA)及鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑製劑(SGLT-2i)的心-腎-代謝管理效果已被臨床研究及權威指南認可[3]，值得廣泛使用。

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        改善糖尿病患者心血管結局應該怎麼做?

        既往研究表明單純控製血糖不能為糖尿病患者帶 來心血管疾病(CVD)風險的降低[4]， 多因素幹預可改善患者遠期心血管預後[5]， 而近年來隨著新型降糖藥物心血管結局研究(CVOT)結果的出現，降糖治療進入到了全新的時代。

        Grant教授分析，大量臨床研究[6-9]顯示，部分GLP-1RA能夠改善患者遠期心血管結局， 其中利拉魯肽的CVOT研究不僅觀察到主要心血管不良事件風險的顯著降低，同時觀察到多項動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)相關因素指標的改善：

        1. 血糖管理： 利拉魯肽在標準治療的基礎上可進一步降低糖化血紅蛋白(HbA1c)0.4%[6];

        2.體重管理： 利拉魯肽治療36個月平均減重2.3kg [6] ;

        3.血脂管理： 利拉魯肽能夠降低患者的總膽固醇( TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和 甘油三酯(TG)，並增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) [6] ;

        4.血壓管理： 使用利拉魯肽36個月平均降低舒張壓1.2mmHg、降低收縮壓0.6mmH g [6] 。

        Grant教授介紹，近年來大量CVOT的湧現使得GLP-1RA等藥物在權威指南中的地位得到提升：

        2019年美國心髒病學會及心髒學會(ACC-AHA)聯合發布的心血管疾病預防指南 [11] 建議，對於存在ASCVD危險因素的2型糖尿病(T2DM)患者，如果使用治療性生活方式幹預和二甲雙胍後血糖仍未達標，可以考慮啟動SGLT-2i或GLP-1RA以改善血糖控製並降低CVD風險;

        2019歐洲心髒病學會及糖尿病學會(ESC-EASD)共同製定的《2019年糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》[12]推薦，對於確診CVD或極高/高CV風險的T2DM患者，建議啟用利拉魯肽、Semaglutide或度拉糖肽以降低CV事件。推薦利拉魯肽用於CVD或極高/高CV風險的T2DM患者，以降低死亡風險。

        利拉魯肽在ESC-EASD聯合指南中的證據級別較高

        Grant教授總結，多種風險因素管理被證實可以改善糖尿病患者的CV不良結局，而GLP-1RA能夠改善血糖、體重、血壓、血脂和炎症過程，通過改善動脈粥樣硬化而獲得心血管結局獲益。

        根據多項CVOT的結果，2019ESC/EASD聯合指南推薦其可作為合並CVD的初治T2DM患者的一線治療方案，而已經服用二甲雙胍的患者可將其作為聯合藥物以改善CV預後。循證指南的更新彰顯了國際專家對2型糖尿病合並心血管疾病和CV風險的重視。

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        改變權威“糖心”指南的大型CVOT——LEADER研究

        彭道泉教授介紹，ESC/EASD指南之所以提高了GLP-1RA類藥物的推薦級別，是基於大型CVOT研究(如LEADER研究)的結果。

        LEADER研究 [6] 是一項多中心、國際、隨機、雙盲、安慰劑對照、長期隨訪的 3b期臨床研究，超過9000名來自32個國家的受試者(其 中合並明確ASCVD的患者占整體入組人群比例的72.4%)入組了該大型CVOT 。

        結果顯示 與安慰劑組相比，利拉魯肽組主要 心血管不良事件 ( 心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中 ) 發生 風險顯著下降 13%(14.9% vs. 13.0%，HR 0.87，95%CI： 0.78 ~ 0.97，非劣效性檢驗P < 0.001，優效性檢驗P = 0.01) 。 利拉魯肽成為首個被證實具有心血管獲益的 GLP-1RA 類藥物，並且 是 目前唯一一個可以同時降低 主要不良事件風險和 心血管死亡風險 的 GLP-1RA。

        利拉魯肽組患者發生主要心血管不良事件的比例明顯更低

        彭道泉教授特別提出，研究中兩組患者均始終遵照指南使用了保護心血管的藥物(安慰劑組甚至引入了更多)，如他汀類、ACEI/ARB、抗血小板藥物等，由此證明，在使用標準化心血管保護藥物方案的基礎上，增加利拉魯肽仍可進一步降低患者的心血管終點事件發生風險，改善硬終點。

        兩組患者使用比例相似心血管保護方案

        事後分析還證實，利拉魯肽能夠顯著降低心梗發生風險，與心肌梗死分型無關;其心血管獲益在既往心梗/腦梗患者[13]、糖尿病合並多血管區病變患者中同樣有效[14]，並可帶來減少糖尿病截肢風險[15]、改善患者生活質量等額外獲益[16]。

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        利拉魯肽幫助綜合管理多項代謝指標

        糖尿病可通過多種機製導致冠脈微循環血管損傷[17]，促進冠狀動脈粥樣硬化的發生發展[18]，洪天配教授認為，這意味著醫生需要同時控製糖尿病患者的血糖、血壓、血脂等多項ASCVD風險因素[18]，而利拉魯肽已被證實能從多項潛在機製上幫助實現這一目標：

        利拉魯肽可減輕氧化LDL-C誘導的血管內皮損傷 [20] ;

        利拉魯肽能夠抑製晚期糖基化終末產物誘導的冠狀動脈平滑肌細胞改變 [21] ;

        利拉魯肽可減少高血脂、糖尿病導致的動脈硬化斑塊形成 [22] ;

        利拉魯肽可抑製血小板激活和聚集 [23] 。

        GLP-1RA抑製動脈粥樣硬化形成和進展的潛在機製

        臨床研究也提示，利拉魯肽能夠控製多項指標：

        一項來自意大利的真實世界研究證實，利拉魯肽治療36個月能夠明顯降低患者血糖、體重、LDL-C [24] ;

        另一項隨訪5年真實世界研究也證實，利拉魯肽治療5年可顯著降低HbA1c、體重、TC和收縮壓等 [25] ;

        多項研究 [26-32] 顯示，利拉魯肽還能帶來顯著減重2-3kg、顯著降低收縮壓(平均降低5.39mmHg)、顯著降低空腹膽固醇和TG水平等;

        洪教授總結，利拉魯肽通過多種機製抑製冠狀動脈粥樣硬化發生和進展，有助於臨床綜合管理多項危險因素、減少患者的遠期心血管事件風險。

        彭永德教授則針對糖尿病特殊人群的管理分享了自己的觀點：利拉魯肽可有效改善β細胞功能[33]明顯減輕胰島素抵抗[10]，適合早發T2DM患者;具有低血糖風險極低[34]、心血管遠期獲益[6]、改善認知功能[35]、用藥簡便靈活[36]的優勢契合老年患者需求;改善肝酶異常[37]、減少腎髒事件發生風險[6]，用於輕/中度肝功能受損、輕/中/重度腎功能受損患者時無需劑量調整[38]。

        小結：

        糖尿病患者的心腎遠期獲益逐漸得到臨床重視，綜合管理多因素的治療方案有助於改善代謝，防治2型糖尿病遠期合並症。新型降糖藥物也因此獲得國際權威指南和專家共識的認可和推薦。GLP-1RA(如利拉魯肽)的心血管獲益獲得大量循證醫學的證實，造福廣大合並ASCVD及ASCVD高風險的糖尿病患者。