糖尿病的病因及發病機製複雜，目前傳統的降糖藥物均有各自的局限性，尤其對心腎靶器官保護方麵。作為可明確帶來心血管獲益的兩類新型降糖藥物——胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1 RA）和鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑製劑（SGLT2i），一經問世便受到了廣泛關注。

在不少學者還困惑於GLP-1 RA和SGLT2i到底孰優孰劣之時，9月5日，北京大學第一醫院內分泌科主任張俊清在“2020北大糖尿病論壇”上，向臨床醫生傳遞了兩大新型降糖藥物聯合治療的臨床益處，尤其有關額外心腎結局獲益的最新循證證據與實踐建議。

【臨床獲益】

降糖療效對比

·DURATION-8，是一項為期28周的多中心、Ⅲ期、雙盲、隨機、活性藥對照研究，入選經穩定劑量二甲雙胍治療至少2個月後HbA1C水平為8.0%~12%的成年2型糖尿病患者，以1:1:1比例將其隨機分為達格列淨10mg QD組、艾塞那肽2mg QW組和達格列淨10mg QD +艾塞那肽2mg QW組。主要研究終點是與基線相比，幹預28周時HbA1c的變化。結果顯示，達格列淨聯合艾塞那肽治療可

·AWARD-10，一項為期24周的隨機、雙盲、平行組、安慰劑對照、3b期研究，評估了度拉糖肽1.5mg、0.75mg與安慰劑相比在患有2型糖尿病且經SGLT2抑製劑（無論是否聯用二甲雙胍）治療而病情未有效控製的患者的療效和安全性，結果顯示，度拉糖肽聯合SGLT2抑製劑治療不僅可降低血糖和胰高血糖素水平，而且度拉糖肽治療更多患者達到目標HbA1c。

·Meta分析

·安全性：

【心腎結局】

GLP-1 RA

Meta分析：GLP-1 RA，相比安慰劑，可使主要不良心血管事件風險下降12%，可使2型糖尿病患者心衰住院風險下降9%，可使腎髒複合終點事件（包括新發大量白蛋白尿、eGFR下降/肌酐升高、進展為終末期腎病或腎髒原因死亡）風險下降17%。

機製解讀：

·心血管獲益機製：包括降低炎症反應、延緩動脈粥樣硬化發生發展的直接作用，以及作用於心、腦、腎、血管、胰腺、腸道等多個器官而改善心血危險因素的間接作用。

·腎髒獲益機製：包括直接影響腎髒功能、通過神經通路/心源性ANP間接作用於腎髒導致餐後尿鈉排出增多，再有改善血糖、肥胖、高血壓、血脂異常，經由腎髒血流動力學作用降低腎小球壓力，以及降低炎性細胞因子和生長因子水平進而靶向腎髒危險因素的作用。

SGLT2i

Meta分析：SGLT2i對可使主要心血管不良事件風險下降11%，但這一獲益僅僅在具有ASCVD人群中；無論是否合並ASCVD或是否具有心衰病史，均可使2型糖尿病患者心血管死亡或因心衰住院風險下降23%；無論是否合並ASCVD，均能是腎髒疾病進展風險（包括腎功能惡化、進展為終末期腎病或腎髒死亡）下降45%。

機製解讀：

·心血管獲益機製：改善糖毒性；改善體重、胰島素抵抗，減少內髒脂肪，減少全身炎症反應；改善血脂水平，降低尿酸；降低血壓，減少血容量；改善心髒收縮和舒張功能，改善血管僵硬度，延緩動脈粥樣硬化的進展；減少蛋白尿的發生，保護腎功能。

·腎髒獲益機製：促進尿鈉排泄科技獲球管反饋，降低蛋白尿；血容量下降，改善血壓、心衰狀態；一直腎小管損傷通路，降低循環和組織中的炎症因子和氧化應激水平；促尿糖排泄可降低血糖、減輕體重，降低微血管並發症風險；尿鈉、尿糖的丟失可改善近端小管的缺血狀態。

【指南推薦】

2019 ESC/EASD指南推薦

·杜宇新診斷的2型糖尿病，若合並ASCVD或高危/極高危心血管風險，推薦使用SGLT2i或GLP-1 RA起始治療，HbA1c不達標再考慮進一步聯合二甲雙胍；

·對於已起始二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，若合並ASCVD或高危/極高危心血管風險，推薦聯合SGLT2i或GLP-1 RA；若不合並，則繼續二甲雙胍單藥治療。

2020 ADA指南推薦

·二甲雙胍之後的藥物選擇首先考慮合並症情況，從原來的僅合並ASCVD或慢性腎髒疾病的患者拓展至合並ASCVD或高危因素、慢性腎髒疾病或心衰患者；

·對於合並ASCVD或高危因素、慢性腎髒疾病或心衰的患者，推薦聯合SGLT2i或GLP-1 RA；聯合SGLT2i或GLP-1 RA的時機進一步提前，從原來的需在一線治療HbA1c不達標之後，更新為不再依賴HbA1c水平或者個體化HbA1c控製目標。

【總結】

1. GLP-1 RA和SGLT2i聯合治療，更加2型糖尿病病理生理特點；

2. GLP-1 RA和SGLT2i聯合治療，效應疊加，綜合獲益更佳；

3. GLP-1 RA和SGLT2i聯合治療，給2型糖尿病患者帶來更好的心腎結局。