蔡露，美國華人糖尿病學會（CADA）倡導人之一，現任學會主席。2007年4 月至今任美國路易斯韋爾大學副教授，兼任吉林大學和溫州醫學院客座教授和溫州醫學院中美糖尿病並發症研究所所長。擔任美國糖尿病學會、美國心髒病學會等眾多基金項目的評審委員，兼任三十多種知名學術期刊的編委、審稿人並撰寫特約述評。　 

　　楊俊玲，教授、主任醫師，在原白求恩醫科大學第二臨床學院呼吸內科工作，參與我國“十一五”重大課題全國慢性肺源性心髒病流行病調查研究，並作為訪問學者在蔡露教授實驗室工作。

　　圖注：糖尿病高血糖導致蛋白質非酶促性糖基化反應，依次產生過多的活性氧分子（ROS）和（或）活性氮分子（RNS），損傷肺組織的抗氧化防禦功能，即氧化應激。氧化應激也能直接損傷肺組織細胞，刺激促炎細胞因子（TNF-α、PAI-1等）和促纖維化細胞因子（TGF-β、CTGF等）以及基礎生長因子的過度表達，導致炎症反應、膠原和細胞外基質沉積，上述病理改變均將導致肺纖維化。

　　早在20年前就有人提出，肺髒應被視為糖尿病的“靶器官”之一。雖然大量觀察性研究結果表明，糖尿病患者存在肺功能異常，但此前尚未明確這種異常是否與糖尿病直接相關。新近一項臨床研究顯示，糖尿病與肺功能異常呈正相關。一項涉及40項研究的薈萃分析也證實了糖尿病與肺功能異常的正性關聯。另有報道顯示，限製性而非阻塞性肺功能障礙與2型糖尿病明顯相關。上述研究結果意味著，與糖尿病腎病和心肌病一樣，糖尿病所致肺纖維化也是糖尿病並發症之一。由於肺纖維化會對心髒功能造成嚴重影響，值得引起臨床醫生高度重視。

　　臨床證據揭示現象

　　1型和2型糖尿病患者均可能出現肺功能異常。上世紀70年代的一項研究表明，60%的糖尿病患者在病程早期即出現肺功能異常，在低肺容積時的彈性回縮力明顯小於對照組。此外，糖尿病患者肺總量明顯減小，有假說認為這種肺彈性功能異常是彈性蛋白和膠原蛋白異常的表現。

　　數項研究證實，糖尿病患者肺功能異常指標主要包括用力肺活量、肺總量、彌散功能[一氧化碳彌散量（DLco）及單位肺泡一氧化碳彌散量（DLco/VA）]，但第1秒用力呼氣容積（FEV1）除外。上述肺功能指標異常在兒童或成年糖尿病患者，以及1型和2型糖尿病患者中均可觀察到。然而，糖尿病病程、血糖水平以及合並症狀態是否與肺功能異常的嚴重程度相關仍有爭議。

　　多項研究顯示，成人1型糖尿病患者存在明顯的限製性肺功能障礙，而成人2型糖尿病患者多表現為肺彌散功能損傷。最新一項入選7萬餘例糖尿病患者和5萬餘名非糖尿病對照者的回顧性縱向隊列研究證實，在確診糖尿病的人群中，哮喘、阻塞性肺疾病、肺纖維化和肺炎發生率顯著高於對照組，而肺癌發病率則相似。校正年齡、性別、種族、吸煙狀態、體質指數、教育程度、酒精消耗量、門診複查等因素後，上述差異依然顯著。

　　新近一項涉及40項研究的薈萃分析也顯示，糖尿病常伴隨適度卻有顯著差異的限製性肺功能障礙。糖尿病誘發的肺纖維化與吸煙相似，且多數研究者認為，糖尿病患者肺彌散功能減退和換氣功能受限可能歸因於肺泡和毛細血管壁增厚以及間質增寬，以上表現均為肺間質損傷和纖維化的標誌。

　　基礎研究探討機製

　　組織結構異常

　　組織學檢查表明，糖尿病誘發的肺纖維化主要表現為炎症細胞浸潤、膠原和細胞外基質過度沉積以及肺泡-毛細血管屏障基底膜損傷，後者對於決定纖維化進展的不可逆性起決定作用。糖尿病誘發的肺泡組織和毛細血管壁的微血管病變會導致肺容量減少和肺泡氣體交換受限。

　　動物試驗表明，硫脲黴素誘導的糖尿病大鼠模型8周時出現肺間質炎症細胞明顯浸潤伴肺泡隔擴張和膠原沉積，16周時出現細胞外基質沉積導致肺泡腔狹窄，肺泡隔肥厚呈彌漫性多病灶分布，局部也可見。

　　對61例糖尿病患者的屍檢結果顯示，肺髒微血管病變主要以增厚的上皮細胞和毛細血管基底膜、血管透明樣變、縱隔內結節樣纖維化、肉芽腫形成和局灶性蛋白沉積為特征，被認為是一種特殊類型的結節性纖維化。有學者對不同嚴重程度、不同病程的糖尿病患者進行肺血管組織檢測後發現，這些組織的微血管病變與其他髒器（腎髒和皮膚）相似，表現為肺巨噬細胞在肺泡腔內的聚集。增厚的肺泡間隔、細胞外基質和膠原過度沉積以及肺泡毛細血管損傷很可能直接導致限製性肺功能異常。有學者認為，糖尿病患者肺髒內膠原蛋白和彈性蛋白增加可能部分源於結締組織蛋白分解減少。因此，上述組織病理學改變可歸因於糖尿病所致的分子和細胞學異常。

　　生物化學變化

　　糖尿病肺髒結構與功能異常均源於生物化學變化。數項研究證實，神經病變和心肌病變等糖尿病並發症均由高血糖導致的蛋白質過度非酶性糖基化所誘發。被稱為晚期糖基化終末產物蛋白（AGE）的物質在糖尿病患者和動物體內增多，並促發級聯反應導致內皮功能障礙和血管損傷進展。雖然正常狀態下AGE在肺組織內分布有限，但AGE受體卻分布廣泛。當血糖水平升高時，AGE在肺組織中過度產生，與受體相互作用後引起細胞內氧化應激性損傷，增加了血管通透性。

　　氧化應激被認為是各種糖尿病並發症的主要誘因之一。一些類脂的氧化或過氧化產物能與蛋白質結合，擴大糖基化作用的損害。一氧化氮合酶（NOS）介導的NO過度產生被認為在糖尿病誘發的肺纖維化過程中發揮重要作用。

　　值得一提的是，細胞內氧化應激和隨後活化的氧化還原-敏感性轉錄因子NF-κB也被認為是導致糖尿病晚期並發症的關鍵。NF-κB是一種通過活性氧分子活化的多效性因子，能通過轉錄激活編碼促炎症反應細胞因子（TNF-α、IL-1和IL-12）的基因、細胞黏附分子及活性氮分子。NF-κB抑製劑被證實能保護硫脲黴素誘導的糖尿病大鼠模型的肺髒，減輕肺泡基底膜增厚和肺間質單核炎症細胞浸潤程度。

　　促炎症反應和細胞黏附分子對於糖尿病肺纖維化也很重要。例如，1型和2型糖尿病患者內皮細胞選擇素水平明顯升高，進一步反映了包括肺血管床在內的全身內皮損傷，並能促進糖尿病肺功能障礙進展。

　　此外，越來越多證據表明，某些生長因子持續過度產生也與糖尿病肺纖維化有關，如成纖維細胞生長因子和轉化生長因子-β1（TGF-β1），後者是肺纖維化發生發展的重要介質，能誘導促纖維化反饋回路的形成，導致細胞外基質過度產生。有學者推斷，浸潤的炎症細胞長時間產生TGF-β1導致了膠原蛋白在糖尿病肺組織中過度積聚。我們的前期研究也顯示，鏈脲黴素誘導的糖尿病小鼠模型肺組織中血漿纖溶酶原激活物抑製物-1、結締組織生長因子和纖維結合蛋白的mRNA和蛋白質表達水平均受到明顯的正調控。

　　與其他糖尿病並發症一樣，增強的氧化應激可能是引起糖尿病肺纖維化的主要原因，增加的活性氧分子（ROS）和（或）活性氮分子（RNS）通過誘導促炎症反應因子和促纖維化因子直接或間接損傷肺組織，導致間質細胞外基質堆積和纖維化，最終造成肺功能障礙（圖）。雖然肺髒尚未被視為糖尿病的主要靶器官，但糖尿病患者肺部並發症（尤其是肺纖維化）較想象中更常見，且肺部結構異常通常與視網膜、腎髒、外周神經和骨骼肌異常合並出現。限製性肺功能損傷與2型糖尿病和致死性心血管疾病關係已被揭示，且前者會進一步放大糖尿病狀態下的其他器官損傷，進而加速糖尿病患者出現心血管疾病。因此，我們必須較既往更加重視糖尿病肺損傷，進一步研究其機製及潛在幹預方法。