2011年11月24日，中華醫學會糖尿病學分會第十五次全國學術會議期間，一場名為“雙管齊下，足量達標”的討論會吸引了與會者的關注。該場會議由解放軍總醫院潘長玉教授主持，北京大學第一醫院高妍教授從中國2型糖尿病（T2DM）患者胰島素分泌障礙和胰島素抵抗特點談起，對磺脲類藥物格列美脲（亞莫利）進行了機製和療效分析，並介紹了最新中國研究——GREAT研究結果；解放軍總醫院竇京濤、杜錦教授則通過病例分享解讀了格列美脲臨床應用特點。現摘選部分內容，供讀者參考。

中國新診斷T2DM患者特點

　　胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷共存，但胰島素分泌缺陷更為重要

　　2007年進行的一項對全國9個城市21家醫院405例新診斷T2DM患者的調查顯示，隨著空腹血糖（FPG）的升高，T2DM患者胰島素抵抗和胰島素分泌都逐級惡化，尤以胰島素分泌缺陷更嚴重。

　　這說明，新診斷T2DM的中國患者雖同時存在胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷，但胰島素分泌缺陷更重要，提示對這類患者的降糖治療中促泌劑的應用占有重要地位，若同時兼顧胰島素抵抗則更佳。

格列美脲具獨特雙重作用機製

　　生理性促胰島素分泌且顯著改善胰島素抵抗

　　作為第三代磺脲類，格列美脲有雙重機製，即生理性促胰島素分泌和更強的胰外作用，符合我國新診斷T2DM的治療需求。

　　獨特結合位點帶來快速結合、快速解離效應

　　與傳統磺脲類作用於β細胞膜上的磺脲類受體140道爾頓（KDa）亞單位不同，亞莫利與分子量更小的65 KDa亞單位結合，因此其與受體結合和解離的速度也與傳統磺脲類藥不相同，表現出快速結合、迅速解離的特點（圖1）。

　　依賴血糖和藥物濃度，生理性促胰島素分泌

　　格列美脲在促胰島素分泌方麵具有特殊性，即其生理性胰島素分泌不僅依賴性於藥物濃度，更依賴於血糖濃度。一項體外研究（Acta Diabetol 2000,37:139）提示，在不同格列美脲濃度下，隨著葡萄糖濃度增加，胰島素分泌量也會增加；同時，當葡萄糖濃度低時，胰島素分泌量並未隨格列美脲濃度增加而增加，這一特點使格列美脲具有了較少發生低血糖的優勢。而且，對格列美脲促胰島素分泌作用的觀察顯示，其可同時顯著改善胰島素1、2相分泌。

　　更強的胰外作用，顯著改善胰島素抵抗

　　已知胰島素受體後途徑與胰島素抵抗密切相關，研究證實格列美脲可通過旁路激活胰島素受體後途徑，發揮胰外作用，改善胰島素抵抗。一項研究顯示，治療12個月同等降糖作用下，格列本脲組的胰島素水平增幅明顯高於格列美脲組（14.2%對8.3%，P=0.041）（Horm Metab Res 1996,28:419）。可見在同樣降糖作用下，由於更強的胰外作用，格列美脲節省了41%的胰島素分泌。

格列美脲具卓越療效和良好安全性

　　強效全麵降糖同時不增加低血糖風險

　　研究提示，無論對於糖化血紅蛋白（HbA1c）、FPG還是餐後血糖（PPG），格列美脲都顯示出強效降糖作用，其中HbA1c降幅可達2.4%；安全性方麵，格列美脲與安慰劑組的不良事件發生率相似，無患者出現有臨床意義的實驗室檢查異常或低血糖（J Clin Pharmacol 1998,38:636），可見格列美脲單藥治療在強效降糖同時不導致低血糖風險增加。

　　基於改善胰島素抵抗，節約內源性胰島素等特點，格列美脲低血糖風險小於傳統磺脲類。一項短期研究顯示，格列美脲或格列本脲治療1年降糖療效相似，但格列美脲低血糖發生率僅為格列本脲的1/3（1.7%和5.0%）（Horm Metab Res 1996,2:426）。另一項長達4年研究也顯示，格列美脲組嚴重低血糖發生率為0.86/1000人-年，僅為格列本脲的1/7（Diabetes Metab Res Rev 2001,17:467）。由此證明，無論長短期治療，格列美脲低血糖風險均顯著低於格列本脲。

GREAT研究

　　格列美脲治療初診T2DM患者達標率高，安全性佳

　　GREAT研究是一項多中心、開放、單治療組的前瞻性研究，觀察T2DM患者接受格列美脲治療16周的療效和安全性，格列美脲從1 mg起用，根據血糖控製情況可調整為2 mg、4 mg直至加用二甲雙胍。

　　結果顯示，格列美脲可強效降低HbA1c，顯著改善FPG和2hPG，且對初診T2DM患者作用更佳：HbA1c降幅達2.5%，FPG和2hPG降幅達2.9 mmol/L和5.6 mmol/L（圖2），HbA1c<7%達標率高達69.7%。 而且，基線HbA1c水平越高的患者， HbA1c降幅也越大，不同體質指數患者間HbA1c降幅則無明顯差異，顯示出格列美脲對胖瘦人群均適合的特點。

　　安全性上，經血糖檢測≤3.9 mmol/L確認的低血糖發生率僅為3.1%，無嚴重低血糖發生，對患者體重的影響也較小（+0.3~0.4 kg）。

　　磺脲類藥物長期治療仍非常有效

　　長期使用磺脲類是否會引起β細胞進一步衰竭？UKPDS研究已做出了回答。其結果顯示，無論采用何種藥物，T2DM患者的β細胞功能都呈進行性降低，即與其他藥物相比，磺脲類並未加速胰島β功能衰竭。

　　而且，UKPDS 49研究長達9年的隨訪顯示，磺脲類藥物組的達標患者比例與胰島素組無統計學差異，顯示出其長期治療良好的療效。

　　作為第三代磺脲類藥物，格列美脲具有生理性促泌和顯著改善胰島素抵抗的獨特雙重作用機製，造就了其良好的臨床療效和安全性。GREAT研究顯示，格列美脲可全麵降低新診斷T2DM患者血糖指標，起始治療達標率高達69.7%。而且，UKPDS研究證實磺脲類降糖藥可長期控製血糖，且並未加速胰島β功能的衰竭。

病例分享

　　患者男性，48歲，以典型三多一少症狀起病，病史4年，發現血糖升高1周來診，經查診斷為T2DM、高血壓病 1級（高危）和血脂紊亂。檢測血糖HbA1c 9.8%，FPG 13.74 mmol/L，PPG 20.32 mmol/L。給予格列美脲3 mg，1次/早和二甲雙胍0.5 g，3次/日降糖。

　　問1：根據患者特點，胰島素更合適，為何不用？

　　答：建議患者短期應用胰島素皮下注射，患者堅決拒絕；而且患者肥胖，存在胰島素抵抗，為新診斷T2DM，未良好調整生活方式，因而未使用胰島素。

　　問2：為何選擇磺脲類？

　　答：中國T2DM患者β細胞胰島素分泌功能下降比胰島素敏感性的降低更明顯。對42國處方的統計顯示，胰島素促泌劑與二甲雙胍用藥率相當（均為42%），為T2DM主要用藥。而且，在口服降糖藥中，磺脲類降糖效力最強，HbA1c降幅達1%~2%。

　　2周後隨訪，患者症狀顯著改善，FPG為8.72 mmol/L，PPG為13.64 mmol/L，調整降糖方案為：格列美脲4 mg ，1次/日，二甲雙胍 0.5 g ，3次/日。

　　問3：為何不考慮加用其他藥物或換藥，而是加大格列美脲劑量？

　　答：研究提示，格列美脲4 mg/d降糖療效顯著，與8 mg/d無明顯差異，同時其安全性與1 mg/d相當，達到了療效與安全性的統一。

　　4周後隨訪：自測血糖FPG 4.9～6.7 mmol/L，PPG 5.7～10.2 mmol/L，無低血糖；8周後化驗檢查：FPG為5.24 mmol/L，PPG為8.19 mmol/L，無低血糖；3月後隨訪，HbA1c為6.7%, 體重下降8 kg，偶有低血糖反應，與進食較少或運動增加有關。

　　小結

　　格列美脲具有超越傳統磺脲類的優勢，其雙管（生理性促泌和顯著胰外作用）齊下（全麵、強效降糖），安全（低血糖風險小，體重優勢明顯），簡便（調藥簡單，服用方便），適用患者群廣泛，並可從初發患者單用，到與口服降糖藥聯用、與胰島素聯用，貫穿T2DM治療全程。