■ 病例介紹

　　患者男性，60歲，糖尿病20年。確診後間斷口服二甲雙胍、阿卡波糖等藥物治療，血糖未監測，生活不規律，逐漸出現視物模糊、四肢發麻發涼，曾多次行眼底光凝治療。8年前開始應用胰島素治療，入院前胰島素用量54.6 U/d，二甲雙胍500 mg tid，經常出現餐前低血糖，為綜合評價糖尿病及其慢性並發症，調整治療方案，於4月24日住院治療。高血壓病20年，冠心病1年，入院前1月因“劍突下疼痛”查冠脈造影示冠狀動脈多發鈣化，並多發管腔狹窄。其母患有糖尿病。

　　查體 身高169 cm，體重80 kg，BMI 28.01 kg/m2，腰圍97 cm，臀圍102 cm，腰臀比0.95，腰身比0.57，血壓120/80 mmHg，甲狀腺、心、肺、腹未見明顯異常，雙下肢無水腫，雙側足背動脈搏動減弱。

　　輔助檢查 餐後血糖（PPG）10.2 mmol/L，尿酮體（-），HbA1c6.5%，24h尿微量白蛋白11.34 mg， OGTT檢測：葡萄糖（空腹）5.3 mmol/L、（0.5h）7.7 mmol/L、（1h）13.1 mmol/L、（2h）18.2 mmol/L、（3h）14.6 mmol/L；C肽（空腹）1.63 ng/ml、（0.5h）2.01 ng/ml、（1h）3.25 ng/ml、（2h）7.70 ng/ml、（3h）10.08 ng/ml，甲功、肝功、腎功、血脂正常。神經傳導速度示中度神經源性損害，血管彩超示多發粥樣硬化斑塊形成，雙側頸內動脈局部管腔中度狹窄。

　　診斷 T2DM、糖尿病大血管病變、糖尿病周圍神經病變、糖尿病視網膜病變（光凝治療後）、肥胖症、高血壓病（2級，極高危組）、冠心病。

　　治療經過 考慮患者體型肥胖，胰島素用量較大，胰島功能測定提示糖負荷後C肽有分泌高峰，提示存在胰島素抵抗，故在原有治療基礎上加用利拉魯肽0.6 mg/d皮下注射，並根據血糖情況逐漸減少胰島素劑量，每日減量4~5 U，用藥1周內略感腹脹、輕度惡心，未吐，1周後症狀逐漸減輕，7天後利拉魯肽加量至1.2 mg/d，胰島素泵停用餐前大劑量，單獨應用基礎量21.6 U/d，血糖控製基本達標，FPG 5~7 mmol/L，餐後2 h血糖7~10 mmol/L，予以停用胰島素泵，改為甘精胰島素24 U/d，並繼續口服二甲雙胍1500 mg/d。同時給予抗氧化應激、營養神經、控製血壓、血脂、穩定粥樣硬化斑塊、抗血小板治療。2個月後複診時血糖控製仍達標，HbA1c6.3%，體重74 kg，肝功、腎功、甲功、血脂均正常。

　　■ 討論

　　GLP-1類似物利拉魯肽與內源性GLP-1的同源性達97%，具備內源性GLP-1 的全部有益作用：葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌、抑製胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑製食欲、減輕體重，以及在動物模型中抑製β 細胞凋亡和促進β 細胞再生。

　　利拉魯肽僅在血糖水平升高時才具有刺激胰島素分泌和抑製胰高血糖素分泌作用，因此治療相關的低血糖風險很小。LEAD係列研究表明，在T2DM的不同階段，利拉魯肽均可有效降低FPG、PPG及HbA1c，同時降低體重、改善血壓、血脂、腦鈉肽和超敏C反應蛋白水平，降低患者心血管風險，具有多方麵的臨床獲益。

　　本患者糖尿病病程很長，已出現嚴重大、微血管病變及神經病變，應用胰島素治療8年，在胰島素治療期間，每日胰島素總量較大，約0.6~0.7 U/（kg·d），盡管HbA1c（6.5%）不高，但反複出現低血糖，且血糖波動較大。

　　患者胰島功能檢查顯示自身基礎C肽水平無明顯降低，且糖負荷後有分泌高峰，提示患者仍然存在胰島素分泌功能。過多應用胰島素可引起外源性胰島素抵抗、體重增加及潛在的低血糖發生從而增加心腦血管並發症風險。

　　因此，合理的治療方案應聯合其他種類降糖藥物如胰島素增敏劑、DPP-4抑製劑或GLP-1類似物等以減少胰島素用量，減少低血糖及胰島素抵抗風險。

　　基於上述考慮，故給予患者增加利拉魯肽治療，以0.6 mg/d作為起始劑量，盡管觀察到有效的血糖控製，但考慮到患者的長遠獲益，仍然增加至1.2 mg/d治療劑量。1周後患者胰島素用量迅速減少，達0.3 U/（kg·d），血糖控製更平穩，血糖波動幅度減小，低血糖明顯減少，用藥2個月後患者HbA1c下降0.2%，體重下降6 kg。不良反應方麵，患者在起始用藥1周內出現腹脹、惡心，但可以耐受，1周後症狀消失，未發生低血糖。

　　利拉魯肽作為新上市的血糖控製藥物，較少有與胰島素聯用的病例。考慮到利拉魯肽可很好地控製餐後血糖，而甘精胰島素可很好地控製基礎血糖，對於存在一定胰島素分泌功能的病程較長的T2DM患者，二者聯合不失為降糖治療方案的優先選擇。