我國目前患糖尿病的總人數已達到9240萬，糖尿病前期患者有1.48億，已超越印度成為糖尿病患者人數最多的國家。而包括冠心病、腦血管疾病及外周動脈疾病的心血管疾病是全球首要死亡原因，在其疾病發生的危險因素中，糖尿病(主要是2型糖尿病)與心血管疾病之間的關係尤為引人關注。

單純糖尿病患者死於冠脈事件的發生率與單純冠心病患者相同，因而我們稱糖尿病為冠心病的等危症;而心血管疾病更是占到了糖尿病患者死亡原因的65%～75%。目前所有國內外最新指南中，糖尿病合並心血管病都是作為極高危人群需要幹預的，糖尿病血脂異常是獨立於血糖之外的重要危險因素。因此，深入探討糖尿病血脂異常特點及有效幹預上述極高危人群迫在眉睫。

降低LDL-C仍是糖尿病合並心血管患者幹預血脂的首要靶點

1.單純控製血糖不能有效降低大血管事件

大規模臨床研究中已經證實，單一控製血糖在心血管疾病方麵的獲益是有限的。英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS)^[1]和DCCT試驗顯示，積極降糖可能減少大血管事件的發生，而ADVANCE、ACCORD和VADT研究都未證實強化降糖治療能夠帶來心血管事件的減少。因此，目前關於控製血糖是否能有效減少大血管事件，改善糖尿病合並心血管疾病患者的預後還沒有統一結論^[2]，但是糖尿病的血脂異常與動脈粥樣硬化的關係已成定論，資料顯示：80%死於糖尿病的患者存在動脈粥樣硬化，其中75%的患者患有冠狀動脈粥樣硬化，25%的患者患有腦動脈或周圍血管病。>75%住院的糖尿病患者並發動脈粥樣硬化，>50%新診斷的2型糖尿病患者患有冠心病。可見，由血脂異常而產生的動脈粥樣硬化對糖尿病患者造成的傷害，遠遠大於其他人群。因此，有效控製糖尿病合並心血管病患者的血脂異常至關重要。

2.糖尿病合並心血管病患者是極高危人群，LDL-C為首要強化幹預目標

2型糖尿病患者的血脂譜以混合型血脂紊亂多見，三酰甘油(TG)高、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)低、小而密的低密度脂蛋白膽固醇(sLDL-C)水平高。他汀類藥物能夠將LDL-C降低27%～40%，進而能夠將心血管事件和死亡的發生率降低25%～42%。大量臨床試驗和Meta分析^[3]已經證實LDL-C水平與心血管事件的風險呈正比。Meta分析顯示LDL-C每降低1.0mmol/L，可使每年平均心血管事件風險減少1/5，即LDL-C降低2～3mmol/L，可能降低心血管事件風險40%～50%，且未觀察到LDL-C降低極限值。不論基線LDL-C水平如何，LDL-C每降低1mmol/L，減少的心血管事件風險相似。

目前所有指南仍將LDL-C作為首要目標，2012年《美國糖尿病學會(ADA)糖尿病指南》^[4]，2013年《ESC心血管病與糖尿病幹預指南》^[5]，2013年《ESC穩定冠心病指南》，及國內指南都認為2型糖尿病合並心腦血管病、頸動脈斑塊/狹窄或周圍動脈病變的患者屬於極高危患者，無論其基線LDL-C水平如何，均需要開始用調脂藥物，一致建議合並心血管疾病的糖尿病患者控製LDL-C<1.8～2.0mmol/L，或較基線狀態降低30%～40%。

因此，除非TG>400mg/dl，為降低急性胰腺炎風險首選貝特類藥物外，降低LDL-C仍是糖尿病合並心血管疾病的首選調脂目標，推薦將飲食調整和他汀類藥物作為糖尿病合並CVD患者的一線治療方案。生活方式的調整是基礎，飲食控製首先要避免食用含三酰甘油、膽固醇高的食物，控製澱粉類食物的攝入同樣重要。適當的體育鍛煉可以消耗熱量，這可以直接消耗三酰甘油和/或減少體內血脂合成的原料。

糖尿病合並心血管疾病患者的聯合調脂治療方案

糖尿病血脂異常的患者，他汀類調脂藥調節LDL-C是首要的，但他汀類藥物存在“6”定律，即他汀類藥物劑量加倍，LDL-C降幅僅增加6%，不一定能使LDL-C水平達標，而隨著劑量的加大，藥物的不良反應和費用隨之增加;同時，即使他汀類藥物使LDL-C水平達標，仍存在發生嚴重大血管事件的殘留風險，並且糖尿病患者的殘留風險高於非糖尿病患者。高TG和低HDL-C水平(糖尿病血脂異常的特點)均為獨立於LDL-C的心血管事件預測因子。因此，在他汀類藥物治療基礎上加用其他種類的調脂藥，可進一步降低LDL-C水平，糾正高TG和低HDL-C水平是否能夠進一步獲益，一直在探討之中。

1.聯合膽固醇吸收抑製劑進一步降低LDL-C

加用膽固醇吸收抑製劑依折麥布，能從內源和外源兩條途徑控製膽固醇水平，使LDL-C進一步降低15%～20%。SHARP研究提示在慢性腎功能不全的患者中聯用他汀類藥物和依折麥布可以降低17%的主要動脈粥樣硬化事件。且依折麥布幾乎不通過細胞色素P450酶代謝，不影響他汀類藥物濃度，二者合用不會發生有臨床意義的藥物間相互作用，安全性和耐受性良好。雖然臨床上在使用依折麥布方麵仍存在一些疑惑，如仍缺乏大規模的循證醫學證據，但其確實能夠有效降低LDL-C。當目標劑量他汀單藥無法使患者的LDL-C達標時，可增加依折麥布。

2.聯用貝特類藥物進一步降低TG

貝特類藥物是降低TG最有效的藥物。全麵調脂是為了降低心血管事件殘餘風險，TG進一步的下降能否達到此目的?著名的ACCORD研究結果卻令人失望，在2型糖尿病患者中，聯合應用貝特類藥物和他汀類藥物進行強化調脂治療，盡管TG、HDL-C及膽固醇水平得到顯著改善，卻不能有效降低心血管風險。

但隨後ACCORD血脂研究的亞組分析提示^[6]，對於TG>2.30mmol/L(204mg/dl)且HDL-C<0.88mmol/L(34mg/dl)的糖尿病患者，在他汀類藥物的基礎上使用非諾貝特可降低心血管風險達31%。FIELD研究得亞組分析也進一步證實了這一結果。Bruckert等對5個大型臨床試驗進行係統回顧和Meta分析顯示，在HDL-C<0.91mmol/L(35mg/dl)或(和)TG>2.26mmol/L(200mg/dl)的患者中，貝特類藥物使患者主要心血管事件減少28%～30%，但對心血管死亡沒有明顯降低。因此，在探索他汀類藥物基礎上加用貝特類時，關鍵點是需要有效地識別哪部分人群能從他汀類藥物治療中獲益。他汀類藥物和貝特類藥物聯用時劑量應小、兩藥分開服用、嚴密監測、老年人需謹慎，貝特類藥物宜選用非諾貝特，一旦出現異常、及時停藥。

3.聯用煙酸升高HDL-C

煙酸是目前升高HDL-C最有效的藥物。理論上，在降低LDL-C的基礎上，升高HDL-C可進一步減少大血管事件的風險，但理論和現實存在差距。

其中AIM-HIGH試驗^[7]亦被美國國立衛生研究院(NIIH)提前叫停。該試驗入選3414例既往有心血管疾病史、HDL-C水平低且TG水平高的患者，在辛伐他汀基礎上隨機予以安慰劑或逐漸加量的緩釋煙酸(最大劑量為2000mg/d)治療，隨訪32個月。結果顯示，他汀類藥物聯合煙酸治療對主要複合終點事件(心肌梗死、卒中、急性冠脈綜合征入院或心腦動脈血運重建)年發生率無影響(5.8%對5.6%)，且煙酸聯合治療組卒中發生率有所升高(1.6%對0.7%)。故該研究被提前終止。被提前叫停的AIM-HIGH試驗對煙酸升高HDL-C有助於降低心血管剩餘風險這一理念提出了挑戰，因而有必要進行反思。

2013年公布的HPS2-THRIVE^[8](Treatment of HDL to Reduce the Incidence of Vascular Events，Heart Protection Study-2)研究，在他汀類藥物基礎上聯用大劑量煙酸，雖然明顯改善HDL水平，但對預後並沒有進一步獲益，似乎提示在他汀類藥物應用基礎上，聯用煙酸升高高密度脂蛋白膽固醇的前途有限。

由於煙酸類調脂藥會導致糖代謝異常或糖耐量惡化，故一般不推薦用於糖尿病患者，如果必須使用，應該定期監測血糖水平。

他汀類藥物可使糖尿病患者的心血管事件顯著減少，但仍然存在的心血管殘留風險，要求在他汀類藥物治療的基礎上加用其他調脂藥物。盡管2012年《ADA指南》建議：如果使用最大可耐受劑量的他汀類藥物仍未達標，可考慮聯合使用其他調脂藥物來達到血脂目標，但是這一治療方法的心血管疾病轉歸或安全性，以及何種聯合調脂方案更優，目前尚缺乏充分的循證證據，有待進一步研究確證。

如何看待他汀類藥物不良反應

他汀類藥物的安全性與療效同樣重要。使用調脂藥過程尤其聯合用藥者應密切監測安全性，尤其在高齡、低體重、多係統疾病、同時使用多種藥物、圍手術期等患者更應加強監測。

1.他汀類藥物強化調脂可能導致肌酶升高

隨著他汀類藥物劑量增加，肌病風險增加的可能性也大。SEARCH試驗中辛伐他汀用藥劑量為80mg的患者中有52例發生肌病，而劑量為20mg的患者中僅1例發生肌病，服藥第1年內發生肌病和橫紋肌溶解風險最高，上述風險在老年和女性患者中更高。因此，2011年美國食品和藥品管理局(FDA)建議^[9]：限製使用大劑量辛伐他汀。在新診斷患者中不應啟動辛伐他汀80mg治療;辛伐他汀80mg應限於已服用該藥12個月，且無肌病證據患者。因此，應用大劑量他汀時應密切監測，減少肌病發生。

同時，使用經過同一途徑代謝的藥物也會增加肌病風險。FDA建議：在服用胺碘酮、維拉帕米和地爾硫卓的患者中，辛伐他汀劑量不應超過10mg;在服用氨氯地平的患者中，辛伐他汀劑量也不應超過20mg;合並應用沙格列汀、那格列奈、吡格列酮、瑞格列奈^[10]時應注意避免使用大劑量同樣經過CYP3A4途徑代謝的他汀類藥物。

2.大劑量他汀類藥物增加新發糖尿病風險

2010年Sattar等^[11]的Meta分析顯示，在13個他汀類藥物研究中(共91 140名受試者)，平均隨訪4年，與安慰劑和標準治療比較，大劑量他汀類藥物治療使新發糖尿病風險增加9%，特別是老年患者。2011年Preiss等^[12]在JAMA雜誌上發表的一項Meta分析顯示，與中等劑量的他汀類藥物相比，大劑量他汀類藥物增加新發糖尿病風險(比值比為1.12)，但同時顯著減少新發心血管疾病的風險。

目前，缺乏確切的理論來解釋大劑量他汀類藥物與糖尿病風險增大之間的關係。但是這些結果的公布不應使心髒病患者或存在心髒病高危因素的人群遠離他汀類藥物。心髒病患者、有既往卒中史或存在心髒病高危因素的人群仍然可以從他汀類藥物中獲益。

3.他汀類藥物的肝髒毒性

自20世紀90年代以來，他汀類藥物應用不斷增加，但其所致的肝髒損傷罕見，並且與劑量相關，同時並未發現與他汀類藥物應用可能相關的死亡或嚴重肝髒損害病例增長。GREACE研究發現在合並轉氨酶輕度升高的冠心病患者中，應用他汀類藥物治療，不僅沒有使肝功能進一步惡化，反而有改善肝功能的趨勢，並有效降低心血管風險。基於已有數據，FDA認為，他汀類藥物與嚴重肝損害的相關性極低。2012年2月28日，美國FDA批準他汀類藥物的安全性標簽更改，去除了服用他汀類藥物患者需要定期監測肝酶的必要性。新標簽推薦應在開始他汀類藥物治療前進行肝酶檢查，此後有臨床指征再行監測。FDA總結道：他汀類藥物的嚴重肝髒損害較少見，且在個體患者中無法預測。因此，定期肝酶監測在發現或預防嚴重肝髒損害方麵的意義不大。

但是我們也應看到美國的數據包括GREACE研究中入選的轉氨酶輕度異常患者多為非酒精性脂肪肝患者，而中國肝病患者的數量遠高於歐美國家，肝病病因明顯不同於美國，對FDA的推薦還應采取謹慎的態度，特別是對大劑量他汀類藥物使用的患者。

總之，合並心血管疾病的糖尿病人群未來再發心血管事件的風險極高，屬於極高危人群，急需幹預，強力降低LDL-C，同時關注安全性是我們的目標。

參考文獻

[1]Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, etal. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS64)[J]. Kidney Int, 2003, 63(1):225-232.

[2]Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, etal. Intensive glycaemic control for patients with type 2 diabetes: systematic review with meta-analysis and trials equential analysis of randomised clinical trials[J]. BMJ, 2011, 343:d6898.

[3]Gaede P, Lund-Andersen H, Parving HH, etal. Effect of amultifactorial intervention on mortality in type 2 diabetes[J]. N Engl J Med, 2008, 358(6):580-591.

[4]Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, etal. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes:apatient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association(ADA) and the European Association for the Study of Diabetes(EASD) [J]. Diabetologia, 2012, 55(6):1577-1596.

[5]Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, etal. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidemias of the European Society of Cardiology(ESC) and the European Atherosclerosis Society(EAS) [J]. Eur Heart J, 2011, 32(14):1769-1818.

[6]Pop Busui R, Evans GW, Gerstein HC, etal. Effects of cardiac autonomic dysfunctionon mortality risk in the Action to Control Cardiovascular Riskin Diabetes(ACCORD) trial[J]. Diabetes Care, 2010, 33(7):1578-1584.

[7]Boden WE, Probstfield JL, Anderson T, etal. Niacinin patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy[J]. N Engl J Med, 2011, 365(24):2255-2267.

[8]HPS2-THRIV Eresults, Present edasalate breaker at the American College of Cardiology Scientific Sessions, March 10, 2013. Results available at http://www.thrivestudy.org/.

[9]FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol lowering statin drugs. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm293101.htm.

[10]Baetta R, Corsini A. Pharmacology of dipeptidy lpeptidase 4 inhibitors: similarities and Differences[J]. Drugs, 2011, 71(11):1441-1467.

[11]Sattar N, Preiss D, Murray HM, etal. Statins and risk of incident diabetes: acollaborative meta-analysis of randomized statin trials[J]. Lancet, 2010, 375(9716):735-742.

[12]Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, etal. Risk of incident diabetes with intensive-dosecompared with moderate-dose statin therapy:a meta-analysis[J]. JAMA, 2011, 305(24):2556-2564.