在2015年5月9日北大糖尿病論壇的“糖尿病伴發症的”專場中，來自天津醫科大學公共衛生學院的楊西林教授對2型糖尿病中藥物及癌症危險因素的交互作用進行了分析。

楊西林教授介紹到，HbA1c與腫瘤呈正相關，1%的 HbA1c增加導致腫瘤風險增加18%。BMI>27Kg/m^2、HDL<1.0mmol/l或>1.3mmol/l，LDL-C<2.8mmol/l，TG<1.7mmol/l均為腫瘤的危險因素。然而這些危險因素之間是否相互影響?

在交互作用模型中(主要是COX模型)，兩個危險因素若Relative excess risk due to interaction (RERI)、, Attributable proportion due tointeraction (AP)大於1且有統計學差異，則兩個危險因素為交互作用。以此方法，我們發現LDL-C<2.8mmol/l與微量蛋白尿、LDL-C<2.8mmol/l與TG<1.7mmol/l，HDL-C>=1.3mmol/l與LDL-C<2.8mmol/l(有微量蛋白尿情況下)，有交互作用，即兩種危險因素有促進糖尿病腫瘤危險增加的協同作用。累計發病率分析提示，有兩個危險因素的腫瘤累計發病率較有單純危險因素顯著增高。

用類似模型亦可以分析藥物與危險因素之間的交互作用。HDL-C<1.0mmol/l及不用二甲雙胍的腫瘤發生HR為5.75，而使用雙胍的HDL-C<1.0mmol/l的HR為2.02，表明二甲雙胍可能特異性地阻斷高密度膽固醇的催發的促進腫瘤作用。在有蛋白尿情況下，不用他汀藥及LDL-C<2.8mmol/l有協同作用，提示他汀類有拮抗LDL-C<2.8mmol/l的致癌作用的效果。同樣的分析方法表明，他汀類亦可以降低TG<1.7mmol/l的腫瘤風險，如下圖所示。

ACEI/ARB藥物可降低LDL-C<2.8mmol/l合並TG<1.7mmol/l以及LDL-C<2.8mmol/l合並蛋白尿的腫瘤風險。同理，該模型亦可分析連用兩種藥物對腫瘤風險的交互作用。聯合應用他汀及ACEI/ARB的腫瘤發生HR較單藥下降，提示雙藥聯合有協同抗癌的作用。

分析癌症危險因素的交互作用，對研究腫瘤發生機理有著提示作用。我們發現HDL-C<1.0 mmoL/L及BMI≥27.4 kg/m2為癌症的高危因素，而兩種危險因素之間並未發現交互作用。同時我們發現二甲雙胍能夠降低HDL-C<1.0 mmoL/L的腫瘤風險。文獻中細胞及動物實驗的證據表明，AMPK通路與腫瘤相關，雙胍可以活化AMPK通路，在部分動物及細胞實驗中，雙胍能通過AMPK通路降低腫瘤風險，因此，我們假設AMPK通路的異常是糖尿病與腫瘤關係的中間環節。我們發現LDL-C<2.8 mmol/L &與TG<1.7 mmol/L有致腫瘤的協同作用，他汀可減少TG相關的腫瘤風險，而ACEI/ARB可以減少LDL-C<2.8 mmol/L合並TG<1.7 mmol/L的腫瘤風險。動物實驗表明，胰島素選擇性地活化SREBP-1c而IGF1活化SREBP-2，SREBP-2增加膽固醇生成，IGF係統在糖尿病中腫瘤的發生中有著重要作用，他汀能夠通過對膽固醇通路的移植在細胞和動物試驗中降低腫瘤風險。因此我們假設，IGF1-膽固醇通路的活化可以導致腫瘤，RAS對腫瘤的影響來源於其對膽固醇合成通路的作用。我們發現HbA1c ≥7.0%及LDL-C<2.8 mmol/L均為腫瘤的危險因素，交互作用分析提示LDL-C<2.8 mmol/L與蛋白尿及LDL-C<2.8 mmol/L與HDL-C≥1.3 mmol/L(有蛋白尿情況下)有協同作用。

細胞及動物實驗的證據提示：高血糖增加氧化LDL，氧化的LDL活化RAS係統，血管緊張素2導致IGF-1受體的表達，IGF1導致血管緊張素II受體表達的增加，活化的RAS導致IGF係統活化劑膽固醇生成，這可以導致腎髒腫瘤(這種作用可被ACEI抑製)。因此我們可以假設IGF-1及膽固醇通路的活化以與RAS通路的活化有導致腫瘤的協同作用。

因此，分析腫瘤的危險因素，對研究糖尿病致腫瘤機理有著重要的意義。

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