正常人口服葡萄糖刺激胰島素分泌的量明顯大於靜脈給予等量葡萄糖所引起的胰島素釋放，這種現象被命名為“腸促胰素效應”。這是由於進食刺激了胃腸道，使其分泌腸促胰島激素，包括胰高血糖素樣肽(GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(GIP)。

研究顯示，2型糖尿病患者不僅有β細胞功能喪失，其腸促胰素效應也顯著降低，導致GLP-1分泌水平顯著下降，餐後胰島素釋放延遲和減少，進而血糖水平增高。目前的研究證實，GLP-1及其類似物具有促進β細胞增殖、抑製β細胞凋亡，血糖依賴性的促進胰島素分泌，改善β細胞功能，抑製胰高糖素不恰當分泌，降低體重、血壓、三酰甘油以及保護心血管等作用，有可能延緩糖尿病及並發症的進展。

目前數據顯示，相對長期的實現血糖控製，是糖尿病治療新的靶點。這類藥物主要包括GLP-1類似物或受體激動劑以及DPP-4酶抑製劑。GLP-1類似物或受體激動劑與人GLP-1的氨基酸序列部分同源，與GLP-1受體具有高度親和，從而產生與生理性GLP-1類似的藥理作用;DPP-4抑製劑可通過抑製DPP-4酶的活性，減少GLP-1的降解，從而延長內源性GLP-1的半衰期。腸促胰激素類藥物現已用於2型糖尿病患者的治療，但在其廣泛應用的同時不良反應也逐漸顯現，現歸納如下。

【腸促胰素類藥物一般不良反應】

1. 胃腸道反應

腸促胰素類藥物最常見的不良反應為胃腸道反應，多為輕、中度，包括惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等。胃腸道不良反應與劑量有量效關係，隨著治療的繼續和時間的推移，惡心、嘔吐發生率及其嚴重程度都隨之下降。艾塞那肽報道最多的不良反應是惡心和嘔吐，然而研究顯示，因胃腸道不良反應而導致的艾塞那肽的停藥率一直低且穩定。同樣，關於利拉魯肽報道最多的不良事件也是胃腸道反應。10%～30%的患者出現惡心、腹瀉和嘔吐。1/7的患者出現惡心，但多為暫時性，通常能在6～12周的時間內下降到低於10%。Sitagliptin耐受性好，很少引起惡心、嘔吐，原因是DPP-4抑製劑所達到的內源性GLP-1的水平在正常生理範圍內，不足以引起惡心反應。長效GLP-1受體激動劑相對較少出現胃腸道反應或者反應輕微。

首次使用GLP-1類似物或受體激動劑時，應該采取低劑量開始，逐漸增加劑量的用藥方式。對於使用GLP-1類似物或受體激動劑治療的患者，如果惡心、嘔吐已經成為治療的困擾，建議暫時減量，直至耐受性提高。惡心、嘔吐反應特別嚴重者，建議暫緩用藥，或在第一個月內保持低劑量。如患者用的是艾塞那肽，建議餐前使用，並提前告知其不良反應，使其做好心理準備。同時告知患者應用該類藥物所引起的體重下降與其胃腸道不良反應無關。艾塞那肽不推薦在餐後應用，即使患者忘記在餐前應用，也不應該在餐後補上，而是要等到下一餐前再恢複用藥。

2. 低血糖反應

GLP-1對胰島素的促分泌作用及對胰高糖素的抑製作用是血糖依賴性的，當血糖濃度低於4～5mmol/L時，GLP-1這兩方麵的作用均受到抑製。因而腸促胰素類藥物很少發生低血糖反應。GLP-1對血糖的依賴性可能與胞內ATP濃度相關。當艾塞那肽與磺脲類降糖藥合用時，低血糖的發生風險會相應增加。但是，相比單用胰島素或者艾塞那肽與二甲雙胍聯合用藥，艾塞那肽的使用並不增加低血糖的發生風險。DPP-4抑製劑發生低血糖的風險更低，目前很少有報道。

低血糖影響患者的降糖依從性，有可能導致嚴重事件，臨床醫師應盡量降低低血糖的發生風險及嚴重程度。在為糖尿患者選擇適合的藥物時，應對影響其病情的生活方式等因素進行全麵的評估，如營養狀況、欲達到的體重目標及日常活動量等。肝、腎功能受損的老年2型糖尿病患者更容易發生治療相關的低血糖。在選擇與磺脲類聯合用藥時，應及時檢測血糖水平並根據血糖水平及病情調整磺脲類藥物劑量，減低磺脲類藥的劑量可降低低血糖的發生率。盡管腸促胰素類藥物低血糖發生率低，臨床醫師仍應警惕嚴重低血糖的發生，並在嚴重低血糖發生時及時給予正確處理。

【GLP-1受體激動劑特殊不良反應】

1. 急性胰腺炎及用藥注意

2008年Ahmad等人報道了30個使用艾塞那肽的糖尿病患者發生急性胰腺炎的病例。作者指出，這些病例中至少有90%的病例本身有導致急性胰腺炎的其他病因。美國食品和藥品管理局(FDA)審核了35～40例與艾塞那肽相關的急性胰腺炎，至少有6例為出血性或壞死性，其中有兩例死亡。與利拉魯肽相關的胰腺炎也有報道，包括致死性的和非致死性的，出血性的和壞死性的胰腺炎。盡管有相關報道，但是安全監測係統的數據並不能得出腸促胰素類藥物導致急性胰腺炎的直接證據。GLP-1和急性胰腺炎的直接因果關係還不能完全確立。糖尿病本身就是引起急性胰腺炎的重要因素。糖尿病患者患急性胰腺炎的風險是非糖尿病患者的3倍，年輕的2型糖尿病患者(年齡<45歲)患急性胰腺炎的風險增加到5倍多。另外，與糖尿病相關的高三酰甘油血症和膽石症也都可能是急性胰腺炎的誘因。在2型糖尿病患者的治療過程中經常使用的其他藥物，比如磺脲類、他汀類、貝特類和一些抗高血壓的藥物(包括血管緊張素轉化酶抑製劑、血管緊張素受體阻滯劑)均可引起急性胰腺炎。關於GLP-1受體激動劑引起急性胰腺炎的機製仍然需要進一步的研究。同時研究也提示GLP-1受體類似物或激動劑也有導致胰腺腫瘤風險增加的可能。

對於初次使用GLP-1的患者，隨著用藥劑量的增加，建議醫師密切觀察患者情況，留意急性胰腺炎的一些症狀和跡象，最典型的是持續嚴重的腹部疼痛，可放射到背部，伴或不伴有惡心、嘔吐。當懷疑有急性胰腺炎時，應用艾塞那肽和利拉魯肽的患者均應停藥觀察。一旦確診為急性胰腺炎，將不能再恢複艾塞那肽的用藥。有急性胰腺炎病史的患者則應慎用艾塞那肽和利拉魯肽。