2. 甲狀腺髓樣癌及用藥注意

齧齒類動物實驗發現，利拉魯肽可導致受試動物甲狀腺髓樣癌風險增加，但這一結論在靈長類動物實驗中並沒有得到證實。齧齒類動物試驗中，按照1天1次的劑量給小鼠皮下注射利拉魯肽，發現小鼠的甲狀腺C細胞增生、血清降鈣素水平增高，當用8倍於人類正常劑量的利拉魯肽對小鼠進行長期注射時，可誘導出了甲狀腺髓樣癌。但並沒有直接的證據證明利拉魯肽可引起人類患甲狀腺髓樣癌。研究者認為，出現這一現象的主要原因很可能是人類甲狀腺C細胞上的GLP-1受體的表達較齧齒類動物低。大多數動物實驗證實，長效GLP-1受體激動劑更容易引發甲狀腺髓樣癌，說明甲狀腺髓樣癌的發生與持續的GLP-1受體活動有關，持續的GLP-1受體活動刺激了降鈣素的分泌和C細胞的增生，從而導致甲狀腺髓樣癌的發生。由於人類與齧齒類動物的甲狀腺GLP-1係統在生物學上存在很大的不同，很難得出“基於GLP-1的治療會增加患者患甲狀腺髓樣癌的風險”這一結論。

為減少使用GLP-1類似物或受體激動劑的糖尿病患者患甲狀腺髓樣癌的風險，患有多發性內分泌係統腺瘤的患者以及有甲狀腺髓樣癌家族史的患者，禁忌使用利拉魯肽治療。

3. 腎功能損害及用藥注意

雖然目前並沒有臨床前研究或者臨床研究證實艾塞那肽具有腎毒性，但是已有報道稱有患者使用艾塞那肽治療後出現了腎功能的改變。這些改變包括血清肌酐水平升高、腎損害、加劇慢性腎功能衰竭和急性腎功能衰竭，有時需要透析和腎移植。臨床研究顯示，艾塞那肽主要經腎髒代謝，人體平均表觀清除率為每小時9.1L，消除半衰期為2.4h。輕中度腎功能不全患者(肌酐清除率每分鍾30～80ml)注射本品後，清除率僅輕微下降，故不需要調整劑量。但需要透析的晚期腎病患者，本品清除率可下降至每小時0.9L。

嚴重腎功能損害(肌酐清除率小於30ml/min)的糖尿病患者禁用艾塞那肽。根據最近的藥物動力學研究，伴有輕中度腎功能損害的2型糖尿病患者可以使用標準利拉魯肽治療方案，但是關於利拉魯肽可以在更為嚴重的腎功能損害病例中使用的研究仍然很有限。利拉魯肽不經肝腎代謝，目前，對於利拉魯肽在肝腎功能衰竭患者中的使用情況還沒有專門的研究。因此，在這些特殊患者群體中，並沒有減少利拉魯肽劑量的建議。

4. 藥物抗體產生及用藥注意

研究者觀察到，使用艾塞那肽或者利拉魯肽的患者體內有抗體產生。9%的使用利拉魯肽的患者及38%的使用艾塞那肽(1天2次)的患者，產生了對抗這些藥物的抗體。一項有295個2型糖尿病患者參加的研究發現，艾塞那肽1周1次療法要比1天2次療法產生的抗體滴度更高。然而在這項研究中，抗體滴度的形成並沒有影響藥物的降血糖效應，並且抗體滴度在6～14周內維持不變，在接下來的16周內逐漸減少(本項研究共30周)。在利拉魯肽的臨床試驗中，對於大多數患者，抗體滴度的出現並不影響治療效果，但是一些有過高抗體滴度的患者，治療效果也受到了影響，他們出現了血管性水腫、過敏性反應、蕁麻疹或者全身性瘙癢症。

人體內產生的針對治療性蛋白的抗體，會中和治療性蛋白從而削弱藥物療效，也可以引發各種不良事件，這些不良事件可以是輕微的注射點反應，也可以是威脅生命的過敏性反應。與內源性蛋白結構相似度越高，產生的抗體滴度越小。利拉魯肽與GLP-1在結構上有97%的同源性，而艾塞那肽隻有53%。使用艾塞那肽治療後產生高抗體滴度的患者，在轉向利拉魯肽治療後，降血糖效應沒有受影響，由此證明利拉魯肽中和抗體的產生臨床個意義不大，無生物學相關性。臨床醫師需注意因抗體產生而出現的嚴重的過敏性反應，並在出現時給予及時正確的處理。

【DPP-4抑製劑不良反應及用藥注意】

1. 胰腺炎、胰腺腫瘤及用藥注意

最近的一項臨床前研究證實，用Sitagliptin處理過的轉基因鼠過表達了人胰澱素基因，並出現了胰腺炎的組織學表現。根據最近發表的一項研究結論(該研究使用“不良反應報告係統”)，用Sitagliptin治療使糖尿病患者患胰腺炎的風險增大了6倍，Sitagliptin治療相關的胰腺癌的報道也越來越多。Elashoff等人得出的結論是Sitagliptin的使用與報道的胰腺炎和胰腺癌事件是相關的，然而幾周以後，作者用同樣的數據並沒有證實Sitagliptin與胰腺癌的發生有關。最近的一項檢測報告以及對19個臨床試驗組進行的一個meta分析(10246例2型糖尿病患者，治療兩年)，也沒有證實Sitagliptin的治療會增加胰腺炎的發病率。DPP-4抑製劑在特定的實驗條件下可能會誘導齧齒類動物胰腺的化生，但是關於該類藥物導致胰腺炎的科學證據仍不完整，需要進一步的研究。

對於服用該類藥物的糖尿病患者，臨床醫師應持續對其監測，當出現胰腺炎症狀時應仔細排除引起急性胰腺炎的其他原因。有急性胰腺炎病史或者高三酰甘油血症的患者，禁用此類藥物。

2. 腎功能損傷及用藥注意

Sitagliptin是第一個被FDA批準的DPP-4抑製劑，FDA建議其劑量是1天1次。Sitagliptin主要經腎髒代謝，在腎功能正常的患者，Sitagliptin79%以原形的形式經腎髒清除。因此，中重度腎功能不全的患者建議調整劑量。終末期腎病患者則需要血液透析或腹膜透析。Vildagliptin和Saxagliptin禁用於肌酐清除率小於50ml/min的患者，Linagliptin用於腎功能不全的患者時無需劑量調整。

3. 誘發感染、過敏反應、頭痛及用藥注意

鼻咽炎、呼吸道感染及頭痛是DPP-4抑製劑最常見的不良反應，另外，據臨床觀察，服用DPP-4抑製劑者泌尿道感染率也增高。理論上，DPP-4抑製劑可以幹擾免疫係統的功能，早期已有報道稱服用該類藥物的患者患呼吸道感染的幾率增加。Sitagliptin相關的不良反應包括過敏反應、頭疼、血管性水腫、皮膚剝脫症如Stevens-Johnson綜合征。DPP-4在體內裂解多個底物，這可能是Sitagliptin出現少見的免疫係統不良反應的原因。由於DPP-4在體內廣泛存在，除了降解GLP-1、GIP之外，還可以降解神經肽Y、P物質和趨化因子等，可能是該類藥物引起頭痛和誘發感染的原因。目前，針對這些不良發應還沒有劑量調整或者停藥的建議，臨床醫師可以根據實際情況進行對症治療，對嚴重的過敏反應及時做出正確處理。

4. 其他不良反應

DPP-4抑製劑還可抑製其他一些相關酶的活性，如DPP-2、DPP-8、DPP-9，理論上可能引起禿頂、血小板減少(症)、貧血、脾腫大等，到目前為止，尚未見相關報道。

【總 結】

以腸促胰素為基礎的治療為2型糖尿病提供了一個新的有效的治療方法，並且具有較好的耐受性，在改善與2型糖尿病相關的一些病理生理方麵表現出了誘人的可能性。腸促胰素作為一類新型降糖藥，其特點正隨著臨床和基礎研究的不斷深入而被揭示，關於其不良反應的研究也越來越多，但是該類藥物是否是導致胰腺炎、甲狀腺髓樣癌等的直接原因以及具體機製仍然需要進一步的挖掘。糖尿病的綜合治療中安全、有效的觀念越來越為臨床工作者重視，需要更加深入的研究、臨床試驗和監測來確定這一新型藥物的風險和收益。但是該類藥物所具有的獨特的多靶點作用和不良反應少的特點，使得它在糖尿病治療方麵具有優勢地位，也會在臨床工作中發揮越來越重要的作用。