胰島素的誕生

在18世紀，美國醫生艾倫的饑餓療法是當時唯一能延長糖尿病患者生命的方法。但由於這種療法極端限製患者飲食、限製熱卡的攝入，不僅嚴格限製碳水化合物，還嚴格控製蛋白質和脂肪等攝入。患者通常隻能吃一些麩皮麵包、用水煮過幾次的青菜，這使得患者極端消瘦。因此很多患者在接受他的療法後即使不病死也會被餓死。而且即使有效，也隻能使患者的存活期從半年延長到兩年。

直到一戰後，加拿大醫生Banting在倫敦開設了診所，同時還在倫敦附近的多倫多西部大學醫學係工作。他於1921年與Best合作正式開始實驗，把結紮胰管狗的胰腺取出，將萃取出的液體提取物直接注射到摘除了胰腺並有糖尿病症狀的狗體內，證實了這種提取物具有降糖的效果。隨後，在經曆過無數次努力之後，用於人類治療的“胰島素”終於誕生，美國男孩泰德接受治療後糖尿病症狀得到緩解，糖尿病不再是“不治之症”。胰島素作為當時糖尿病治療的裏程碑式的發現轟動了全世界。

胰島素的發展與應用

自從1921年Banting和Best發現了胰島素後，胰島素的研究迅速發展。1936年長效胰島素魚精蛋白鋅胰島素(PZI)研製成功，1946年NPH胰島素投入生產逐漸替代了PZI，並應用至今。1955年Sanger確定了胰島素的氨基酸順序，1959年Yalow和Berson發展了胰島素的放射免疫測定，1979年Bell克隆了胰島素基因，基因重組人胰島素成為可能。1982年以後世界上第一支人工基因合成的大腸杆菌重組人胰島素(優泌林)推出，酵母菌重組的人胰島素隨後相繼上市，廣泛用於糖尿病治療。1993年有關1型糖尿病患者的DCCT研究結果公布，1997年2型糖尿病患者的UKPDS研究結果公布，更加促使人們認識到糖尿病患者血糖控製在減少糖尿病並發症中的重要性。幾十年來人們對胰島素的應用也積累了大量的臨床經驗和豐富的循證醫學結果。

在相當一段時間裏，人胰島素為糖尿病患者帶來極大好處，大大改善患者生活質量和延長壽命。然而還遠不能滿足醫生和患者的需求。如短效胰島素必須提前到進餐前半小時注射，其在血中藥物濃度峰值還落後於生理進餐後體內胰島素早期分泌的時間，不能很好控製進餐後糖尿病患者血糖的明顯波動，如作用時間較長又易導致下餐前低血糖，而低血糖和體重增加是胰島素使用的最大障礙。另外NPH胰島素作用時間遠不到24h，睡前注射不能控製次晨空腹血糖到理想水平，增加劑量又會導致午夜低血糖的發生，並且往往反而使次日早上血糖更高。1996年以後速效胰島素類似物——賴脯及門冬胰島素類似物的先後上市解決了這一難題。賴脯、門冬胰島素餐前即可注射，胰島素峰值基本模擬生理分泌，作用消失快，很少引起下次餐前低血糖，甚至餐後即刻注射也可達到人胰島素餐前半小時注射的效果。長效類似物甘精胰島素和地特胰島素也分別於2000年和2004年上市。長效胰島素類似物甘精胰島素和地特胰島素可達到真正的24h平穩長效，可更好地控製基礎血糖，很少夜間低血糖，而且體重增加較少。

另外，人們還把短效和中長效胰島素預混以減少注射次數方便患者，從而創造出了胰島素預混劑型。不同比例的組合適應了不同人群的需要。類似物出現後，由於其更接近生理胰島素分泌模式，所以很快被應用於預混胰島素的製作，從而誕生了預混胰島素類似物，其不僅可餐前即刻注射，更穩定和有效控製餐後血糖波動減少變異，減少下餐前低血糖，同時對基礎血糖也有很好的控製效果。

胰島素的個體化應用

胰島素誕生到現在，已在全世界範圍被廣泛應用。如何更好地發揮胰島素的優勢，個體化治療日益受到關注。各國也因此製定了相應的《指南》，促進胰島素的應用和規範治療。新版《中國2型糖尿病防治指南》根據循證證據和生理胰島素分泌模式，以及中國糖尿病患者餐後血糖增高更為突出的特點。對胰島素使用的推薦意見是：2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，如果HbA1c仍>7.0%，就應該應用胰島素治療。胰島素治療方案應該包括基礎和餐時兩部分胰島素的補充。並且，新《指南》正式推薦預混胰島素作為起始治療方案。即根據患者的具體情況，起始胰島素治療可選用基礎胰島素或預混胰島素。《指南》還推薦強化治療可以采用多次皮下注射餐時-基礎胰島素或每日3次預混胰島素類似物等方案，預混胰島素類似物不僅可用於胰島素起始治療，也是胰島素強化治療的選擇之一。與新的《ADA/EASD立場聲明》強調以患者為中心一致。我國《指南》也強調：血糖控製目標應“因人而異”。對於需要胰島素治療的2型糖尿病患者，隨著其B細胞處於不同病程階段，其相應需要的胰島素應對策略也有所不同，有效安全控糖，需要個體化的胰島素治療方案。

如DURABLE試驗[1]就針對預混胰島素(優泌樂25)和基礎胰島素(甘精胰島素)兩種起始治療方案進行了比較。該研究為多國、多中心、隨機、平行、開放性研究，選取2091例口服降糖藥控製不佳(HbA1c>7.0%)的2型糖尿病患者，隨機分兩組分別應用優泌樂25(10IU BID，早晚餐前注射)或甘精胰島素(10IU 早晚餐前或睡前1次注射)治療。主要觀察HbA1c水平，評價兩種方案的持久性。結果顯示，預混胰島素方案達標率更高，所需胰島素劑量略多於基礎胰島素，預混治療方案持續達標更長久，夜間低血糖有減少趨勢。而甘精組由於為了預防日間高血糖症而可能增加甘精胰島素劑量，進而可能會提高夜間低血糖症的發生率。

由於2型糖尿病相關的代謝進行性惡化，B細胞功能不斷下降，在啟用胰島素治療後仍不能達標時強化胰島素治療是糖尿病治療血糖達標的必要途徑。目前最接近生理狀況的強化胰島素治療是采用每日多次注射或采用胰島素泵(持續皮下胰島素注射)的基礎-餐時胰島素強化治療，這些方法可以根據患者的血糖(BG)監測、飲食和活動情況，靈活掌握胰島素劑量和注射時間。但執行和堅持這些方案需要患者和醫務人員有很強的動力和額外的費用，還要有綜合的患者宣教，讓患者能得到培訓和隨訪。因此，對於不需要、不願意使用或未準備好接受強化胰島素治療方案的患者，實際上可以采用較簡單的胰島素治療方案來替代。PARADIGM研究[2]證實了這一點。

PARADIGM研究是多中心隨機開放4期臨床試驗，其目的在於驗證，口服藥控製欠佳的2型糖尿病患者，采用25%賴脯胰島素和75%賴脯胰島素魚精蛋白混懸液即優泌樂75/25(LM75/25)方案，是否劣於基礎甘精胰島素+餐時優泌樂胰島素強化治療方案。符合入選條件的患者隨機分為LM75/25方案：每日1次注射LM75/25起始，血糖控製不佳時增加LM75/25注射次數(2/d，3/d);或采用第二種方案：起始每日1次注射甘精胰島素，血糖控製不佳時在此基礎上加用賴脯胰島素(1/d，2/d，3/d)，進行48周的治療。

通過比較基線到48周時HbA1c的變化來評估血糖的控製情況。結果顯示，LM75/25治療不劣於甘精胰島素治療(95%CI上限<0.4)，兩組HbA1c的平均差值在-0.04%(95%CI -0.25，0.17)。

結論：口服降糖藥治療血糖控製不佳的2型糖尿病患者，啟動並強化LM75/25(每日1、2、3次)治療不劣於甘精胰島素加賴脯胰島素的血糖控製效果。預混胰島素方案與基礎-餐時治療相比，預混胰島素使用的給藥係統方便，並可減少注射次數。

不同預混比例的預混胰島素類似物適合不同人群的個體需要。如優泌樂50和門冬胰島素50明顯接近人體生理基礎和餐時胰島素分泌比例，適合餐後血糖升高的患者[3]。

總結

綜上所述，個體化目標需要個體化的胰島素方案。對於需要胰島素治療的2型糖尿病患者，根據其B細胞所處的不同病程階段，其相應需要的胰島素應對策略也有所不同，需參考血糖控製臨床獲益與風險、成本與效益、可行性及患者意願等而製定。

個體化治療程序一般從飲食運動健康合理化開始，到口服降糖藥單用或聯用進而起始胰島素治療。《中國2型糖尿病防治指南》認為無論起始或強化胰島素治療，基礎和預混胰島素都是較好的選擇。基礎胰島素與餐時胰島素分別給藥的方案靈活，但與基礎-餐時治療相比，預混胰島素使用的給藥係統方便，並可減少注射次數。采用不同比例預混胰島素類似物從每晚1次注射開始，血糖不能滿意控製時可改為每日2次，部分患者可能進一步需3次注射或基礎-餐時(BBT)以至於胰島素泵的QD→BID→TID三步胰島素治療方案。

胰島素的研製開發不斷進行，作用時間更長而穩定的長效胰島素類似物以及更符合人體生理分泌模式的預混胰島素不斷問世，不僅在降糖療效和安全性等方麵更加理想，同時也為2型糖尿病的個體化治療帶來了更多更好的選擇。