ASCCVD的二級預防

1、生活方式

l如無禁忌，建議患者進行規律的體育活動。(E)

l缺血性卒中或短暫性腦缺血發作(TIA)患者，如能參加體力活動，可以考慮至少每周1-3次，每次40分鍾的中等強度的有氧運動，以減少卒中風險因素。(C)

l對於缺血性卒中後殘疾的患者，可以考慮有醫療保健專家指導，至少在運動計劃開始時要接受指導。(C)

l其餘同一級預防。

2、高血壓

l目標血壓應低於140/90mmHg。(A)

lCHD患者盡早啟動ACEI或ARB。(C)

l對於既往有心肌梗死的患者，應該在心梗後持續使用β-受體阻滯劑至少2年。(B)

l其餘同一級預防。

3、血脂異常

l使用高強度他汀(相當於阿托伐他汀20mg或以上)，即使LDL-C達標後也應該使用高強度他汀。(A)

lLDL-C目標值<1.4mmol/L，如不能達到該目標則至少降低≥50%，尤其在急性冠脈綜合征(ACS)患者中可考慮將LDL-C目標控製在1.4mmol/L，可考慮辛伐他汀40mg加依折麥布。(A)

l其餘同一級預防。

4、抗血小板治療

l應常規使用阿司匹林(75~150mg/d)。(A)

l對阿司匹林禁忌或不耐受者建議使用氯吡格雷(75mg/d)替代治療。(B)

l在氯吡格雷基礎上加用阿司匹林會增加出血風險，除非特殊情況[如缺血性卒中/TIA發病初期、ACS及經皮冠狀動脈介入治療患者]，否則不推薦常規聯合使用。(A)

l發生急性冠脈綜合征後，雙聯抗血小板治療1年是合理的。(A)

l輕型缺血性卒中/TIA患者發病24小時內，可啟動阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療21d(氯吡格雷首日負荷量300mg)，隨後氯吡格雷單藥治療(75mg/d)，總療程為90d。此後，氯吡格雷、阿司匹林均可作為長期二級預防的一線用藥。(A)

l對於非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，推薦應用抗血小板藥而非口服抗凝治療來降低複發性卒中和其他心血管事件風險。(A)

l對於在服用阿司匹林期間仍發生缺血性卒中的患者，尚無證據表明增大阿司匹林劑量能提供額外的益處，在此類患者中缺乏對單藥治療或聯合治療何者更優的證據。(C)

5、血糖管理

l一般控製目標HbA1c<7.5%，寬鬆目標HbA1c<8.5%。(A)

l其餘同一級預防。

6、體重

l盡管減重對心血管危險因素有確切獲益，然而減重對近期發生缺血性卒中或TIA的肥胖患者的益處並不明確。(C)

l其餘同一級預防。

7、睡眠呼吸障礙

l缺血性卒中和TIA人群應進行睡眠呼吸障礙的檢測。(B)

l缺血性卒中或TIA合並睡眠呼吸障礙的患者應接受持續氣道正壓通氣治療。(B)

l其餘同一級預防。

第二部分

指南主要觀點理由簡述：

藥物幹預中高血壓的控製為何排在首位?

1.一級預防：

英國糖尿病前瞻性研究(UKPDS)[10]顯示：在新診斷的糖尿病患者中，采用強化的血壓控製不但可以顯著降低糖尿病大血管病變的發生風險，還可顯著降低微血管病變的發生風險。高血壓優化治療試驗(HOT)[11]以及其他抗高血壓治療臨床試驗的糖尿病亞組分析也顯示，強化的血壓控製可以降低無明顯CCVD的糖尿病患者發生心血管病變的風險。

2.二級預防或ASCCVD極高危：

ADVANCE研究[12]顯示，強化血壓控製可明顯降低糖尿病患者CCVD的發生風險及CCVD發生後的死亡風險。ACVANCE後續的6年隨訪研究(ADVANCE-ON)[13]顯示降壓對CCVD保護有後續效應。血糖控製在病程長的ASCCVD極高危患者或CCVD二級預防中的腎髒保護作用存在後續效應，但沒有降低其死亡。ADVANCE-BP[12]顯示糖尿病患者強化降壓治療5年，可有效降低任何原因導致的死亡。

通過上述分析可以認為：控製高血壓和高血糖對ASCCVD一級預防均有效，但相對而言高血壓的控製具有較短時間可獲益，安全性高，治療及監測簡單等優勢。且目前缺乏降糖治療降低二級預防或ASCCVD極高危者死亡和ASCCVD死亡的證據。

使用他汀的重要性為何超過控製血糖?

1.一級預防：

在阿托伐他汀糖尿病協作研究(CARDS)中納入2838例糖尿病患者，隨訪3.9年，因阿托伐他汀組療效顯著而提前終止，主要終點(主要心血管事件)降低37%(隨訪3.9年)[14]。盎格魯-斯堪的那維亞心髒終點試驗(ASCOT)糖尿病亞組中，阿托伐他汀降低主要心血管事件23%(隨訪3.3年)[15]。UKPDS[16]顯示，嚴格控製血糖10年後才顯示出大血管獲益。對於ASCCVD的一級預防，他汀與控製血糖二者均有證據，但他汀起效快，且他汀的使用比降糖藥物簡單。從衛生經濟學方麵，使用他汀可能“回報”更高。

2.二級預防或ASCCVD極高危：

他汀類藥物在糖尿病ASCCVD二級預防人群的獲益數據主要來自隨機對照試驗的糖尿病亞組分析。斯堪地那維亞辛伐他汀生存研究(4S研究)糖尿病亞組分析顯示，辛伐他汀(20-40mg/d)可減少糖尿病合並CHD患者ASCCVD的再發風險，且在糖尿病患者中的預防效果優於非糖尿病患者，可能由於糖尿病患者有更高的再發CHD和其他血管事件的絕對風險[17]。CARE研究隨訪5年，對糖尿病合並心肌梗死的患者(586例，占總研究人數的14.1%)亞組分析發現，普伐他汀可使糖尿病組冠脈事件再發生率的絕對風險降低8.1%[18]。TNT研究納入1501例糖尿病合並CHD患者，隨機分為阿托伐他汀10mg/天組或80mg/天組，平均隨訪4.9年，強化組較非強化組主要血管事件發生率降低25%，且兩組不良反應的發生率沒有統計學差異[19]。

因此，雖然缺乏降糖與他汀治療對糖尿病ASCCVD一級預防和二級預防效果的頭對頭比較研究，通過分析不難得出結論：無論是ASCCVD一級預防還是二級預防，他汀的重要性均超過血糖。

二級預防或ASCCVD極高危者中抗血小板治療為何比控製血糖重要?

有症狀的ASCCVD患者，無論是否存在糖尿病，抗血小板治療(主要是用阿司匹林)效果相似[20]。ASCCVD二級預防中，統一推薦用常規小劑量阿司匹林[21]。抗血小板治療在ASCCVD二級預防中獲益明確，但沒有高質量RCT證明血糖控製在ASCCVD二級預防中的確切效應。

如何看待控製血糖的作用?

1、一級預防：

糖尿病控製與並發症試驗(DCCT)[22]、UKPDS後續研究[16]的結果顯示：早期強化血糖控製與長期隨訪中糖尿病微血管病變、心肌梗死及死亡的發生風險下降相關，且對微血管及大血管的保護均有後續效應。該人群雖然降糖治療要10年以後才會顯現ASCCVD的明顯降低，但獲益明確。

2、二級預防或ASCCVD極高危：

目前沒有高質量的RCT證明嚴格控製血糖對ASCCVD的二級預防或ASCCVD極高危人群可有效降低死亡或降低ASCCVD死亡的證據。ADVANCE研究[12]入選11140例T2DM患者，中位隨訪5年。隨機分為強化降糖組、標準降糖組。平均隨訪5年後，強化組和標準治療組的糖化血紅蛋白(HbA1c)分別達到6.5%和7.3%。結果顯示，與標準治療相比，強化治療使主要微血管事件發生率顯著降低14%(P=0.014)，但是總體死亡率和大血管事件發生率強化降糖組與標準組無顯著差異(P=0.32)。其後續研究ADVANCE-ON[13]顯示：血糖控製在病程較長的ASCCVD極高危患者或CCVD二級預防患者中的腎髒保護作用存在後續效應，但沒有降低ASCCVD極高危或二級預防患者的死亡。甘精胰島素初始幹預轉歸(ORIGIN)研究[23]將12537名合並心血管危險因素的高血糖人群(包括IFG、IGT、T2DM)隨機分為甘精胰島素治療組或標準治療組，平均隨訪6.2年後，兩組HbA1c分別為6.2%、6.5%，且兩組ASCCVD事件的發生率沒有差異。

3、微血管並發症的重要性：

微血管並發症本身雖然一般不致死，但影響患者生活質量，所以對ASCCVD一級預防的糖尿病患者血糖控製應相對嚴格，有利於預防微血管並發症。對病程較長或ASCCVD極高危或二級預防的糖尿病患者，雖然降糖以外的大血管事件的幹預措施(如血壓控製、使用他汀、抗血小板治療)有明確獲益，但安全合理水平的血糖控製對降低微血管並發症仍然有效。

因此，現有證據表明：不能籠統說控製血糖對ASCCVD的影響;隻要進行ASCCVD預防分級，控製血糖對一級預防獲益明確;目前缺乏二級預防控製血糖獲益的證據。但是，控製血糖有效降低ASCCVD一級預防、二級預防及極高危人群微血管病變也是明確的。總之，應該對所有糖尿病患者進行合理的血糖控製，同時綜合考慮降糖對微血管及大血管保護證據，應根據不同目的或情況個性化控製高血糖。

如何看待胰島素的地位?

1、一級預防：

UKPDS亞組分析未發現胰島素改善預後優於口服降糖藥(OHA)[10]。

2、二級預防或ASCCVD極高危：

DIGAMI1(Diabetes Mellitus Insulin Glucose Infusion in Acute Myocardial Infarction)研究[24]，將620名合並急性心肌梗死(發病24小時內)的糖尿病患者隨機分為胰島素強化降糖組或常規降糖組，在平均7.3年的隨訪期間，持續使用胰島素強化血糖控製組相較口服降糖藥常規降血糖組，患者生存時間增加2.3年。而在DIGAMI2研究[25]中，將1253名合並急性冠脈綜合征(ACS)的糖尿病患者隨機分為急性期胰島素+長期胰島素治療組、急性期胰島素+標準血糖控製組或常規治療組，平均隨訪2.1年，各組間非致命性心肌梗塞的複發率或卒中的發病率沒有顯著差異。ORIGIN[23]，以及其後續研究(ORIGINALE)顯示，胰島素與OHA比較，兩組ASCCVD事件的發生率沒有差異，嚴重低血糖發生率為1.0 Vs. 0.31/100人年;且即使是長效胰島素類似物與OHA相比仍會增加低血糖風險及體重。

至今為止沒有使用胰島素在糖尿病ASCCVD或死亡率或致殘率方麵優於OHA的可靠證據，相反胰島素使用出現更多的低血糖與體重增加、使用不方便、需要更多血糖監測等問題明顯。因此，必須合理使用胰島素。

為何超重肥胖患者要減重?

肥胖受試者研究(SOS)[26]接受常規治療和減重手術的糖尿病肥胖患者17年的隨訪顯示，與常規治療相比，減重手術與糖尿病緩解率升高和體重減輕更多相關;同時減重手術亦與微血管和大血管病變風險顯著降低相關。

一項納入66名糖尿病輕度肥胖患者(平均病程12.5年、BMI30-35Kg/㎡、HbA1c9.7%)的減重手術研究[27]隨訪6年，結果顯示即使是非嚴重肥胖患者，減重仍可以達到較高的糖尿病緩解率，同時降低了10年CCVD風險。

LookAHEAD研究[28]旨在探討強化生活方式減重能否降低超重或肥胖T2DM患者這樣的心血管事件高危人群的心髒疾病、卒中發病率以及心血管相關死亡。研究納入的5145名患者一半被隨機分配到強化生活方式幹預組，一半被分配至對照組接受常規糖尿病支持和教育。研究結果為陰性，但該研究隨訪時間短(平均4+年)，幹預組體重減輕少，且對照組更多使用了他汀致LDL-C下降，不能據此否定減重對糖尿病ASCCVD預防的作用。

因此，雖然目前循證醫學證據不理想，但一定幅度的體重下降且長時間的維持可能對超重肥胖糖尿病患者ASCCVD的預防很重要。

本專家組認為：糖尿病的管理應以降低死亡和改善生活質量為目的，以ASCCVD的分級預防為核心，同時重視微血管並發症的預防，製定安全、有效、簡單可行、經濟的個性化綜合治療方案，而不是盲目以血糖為中心。

參與指南製定討論的專家：

心血管內科：

黃德嘉

神經內科：

劉鳴

內分泌代謝科：

滕衛平、母義明、寧光、趙家軍、王衛慶、洪天配、童南偉、單忠豔、陳璐璐、陳兵、高鑫、郭曉蕙、李彩萍、嚴勵、朱梅、張波、劉超、湯旭磊、施秉銀、秦貴軍、彭永徳、杜建玲、王佑明、楊剛毅等。

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