近期，《JAMA》雜誌在線發表的一項研究顯示，在美國食品和藥物管理局(FDA)批準的藥物中，近1/3出現了批準時未知的安全問題。這是一個驚人的比例。

主持該研究的美國波士頓布裏格姆婦女醫院的醫學博士Nicholas S. Downing和同事指出，生物製劑、精神類藥物、獲得加速批準或在法定截止日期60天內獲得批準的藥物最容易發生上市後的安全事件。

這一發現也反映了主流醫學界的共識——對照試驗的有效性和藥物在真實世界中的有效性之間存在重大差異。前美國FDA副主任、現任紐約市公共利益醫學中心主席Peter J. Pitts補充說：“這似乎強化了一個事實——當醫生給病人開藥後，可能好事壞事都會發生。”

審查時間最短的藥物：安全事件最少

為了確定上市後藥物安全事件的流行程度以及新批準藥物可能發生的問題，研究者們使用Drugs @ FDA數據庫確認了從2001年1月1日至2010年12月31日期間FDA批準的所有新型治療藥物。根據7個特征分類藥物：品種(一般藥品、生物製劑)、治療領域、優先審查、加速批準、孤兒藥產品、接近監管截止期限批準、總審查時間。

在確定的222種新型治療藥物中，包括183種藥物和39種生物製劑，71種(32%)藥物共發生123次上市後安全事件。安全問題導致三次藥物退市事件，包括腸易激綜合征藥物伐地考昔(valdecoxib)和替加色羅(tegaserod)，其由於心血管不良事件，分別在2005年和2007年被退市。2009年牛皮癬藥物依伐珠單抗(efalizumab)由於增加進行性多灶性腦白質病變風險，被退市。

研究中，被批準的藥物還出現過61次黑框警告(43個藥物)和59個安全通報(44個藥物)。

盡管導致藥品退市的安全事件相對罕見，但黑框警告就表明，藥品在上市後已經觀察到潛在的威脅生命或需要預防的安全事件;而安全通報則指向藥品可發生嚴重但不危及生命的安全事件。黑框警告和安全通報在所有新批準的治療方法中發生的比例大約是1/5。

Downing表示，藥物批準與上市後第一次出現安全事件之間的平均時間為4.2年，近1/3的藥物在10年內會發生一次或多次安全事件。

研究者們還進行了多變量分析，尋找每個預先指定的特征和上市後安全事件之間的關係。結果發現，與一般藥品相比，生物製劑的安全風險較高(發病率[IRR]，1.93; 95%置信區間[CI]，1.06 - 3.52; P = 0.03);其次，與癌症和血液治療的藥物相比，治療精神疾病的藥物風險較高(IRR，3.78; 95%CI，1.77-8.06; P <0.001)。此外，接受加速批準的藥物(IRR，2.20; 95%CI，1.15 - 4.21; P = 0.02)和接近監管限期批準的藥物(IRR，1.90; 95%CI，1.19-3.05; P = .008)上市後安全事件更為普遍。

有趣的是，安全事件在監管審查時間最短的藥物中反而不太常見。Downing認為，這一發現反過來證明，一些集中提供資料的審批具有更清楚的安全證據，可以被更快速的監管批準。“分析歐洲藥品管理局的監管審查文件，你會發現，最終促成藥品上市後安全事件的因素在上市前並不明顯，那麼上市前額外的審查可能隻會延遲審批，而不能確保未來治療的安全。”

建立藥物安全評估係統：藥企和美國FDA共同監管

美國賓夕法尼亞大學博士Sean Hennessy表示，“這個發現不一定是壞事。全麵了解藥物罕見的不良反應需要製藥公司投入大量資金開展更大規模的研究，這將進一步增加藥物開發的成本。其實我們更需要的是，開發出強大的係統來評估被批準藥物的安全性。”

藥企額外的研究有助於確認藥物的批準時間表和安全性。Downing呼籲，利益相關者和美國FDA之間應增加合作，開發並維護一個有效檢測藥品上市後安全事件的係統。

Pitts指出，利益相關方的參與至關重要。“從風險角度來看，由醫生和藥劑師報告不良事件至關重要，並且可以減少已批準藥物在日常使用中的潛在問題。”

據Pitts透露，美國FDA正在提高其藥物上市後安全監控的能力，改善與行業的互動，從而更好地了解新藥進入市場的使用情況。

Downing指出，目前美國FDA Sentinel計劃是一個綜合的國家電子監控係統，積極用於藥品上市後的風險識別和分析，以及上市前臨床試驗數據的共享，這是向前邁出的重要一步。“多個數據來源的整合，包括大量和多樣化患者人群之間的觀察結果，可以完善藥品上市後安全事件監管。”

此前，美國政府問責局曾質疑美國FDA對批準藥品上市後的研究的充分性。

“雖然Sentinel是一個很棒的係統，但作用仍有限，沒有足夠的資源支持Sentinel作為研究藥品安全性的唯一方式，美國FDA也不會有人力資源主要負責研究所有產品的安全性。”Hennessy認為，“行業需要發揮作用。美國FDA受法律限製，無法要求製藥公司進行安全研究，改變這一切將需要國會的行動。”

Downing承認，即使是最仔細的監管審查和監視係統也不會阻止所有上市後的安全事件發生。一旦治療被廣泛使用，幾年後才能發現那些不常見的安全風險。