造血幹細胞移植(HSCT)是治療血液係統疾病的有效手段。侵襲性真菌病(invasive fungal disease, IFD)是HSCT後的重要並發症。近年來IFD診斷方法的改進，抗真菌藥物種類的進一步豐富，真菌藥敏試驗及抗真菌藥物濃度監測的使用，進一步優化了IFD患者的診治策略。基於中國HSCT患者IFD的流行病學數據、HSCT人群特點、中國專家IFD診治經驗以及IFD診治進展，中國醫藥教育學會真菌病專業委員會聯合中華醫學會血液學分會組織國內相關領域專家製定了本共識，旨在為HSCT患者IFD的防治提供合理臨床路徑。

        一、HSCT患者

        IFD流行病學特征

        (一)HSCT患者IFD的發生率和死亡率

        由於移植後免疫重建耗時較長以及免疫抑製藥物的使用，HSCT患者IFD的發生率較高。IFD(確診/臨床診斷)多發生於HSCT後6個月內，發生率為3.4%~7.7%，在異基因造血幹細胞移植(allo-HSCT)中的發生率為7.8%~13.1%，在自體造血幹細胞移植(auto-HSCT)中的發生率為1.2%~4.0%。確診/臨床診斷IFD的HSCT患者移植後1年死亡率為18.0%~65.3%，顯著高於未發生IFD的患者;allo-HSCT後並發IFD患者的1年死亡率達36.0%~72.0%。

        (二)HSCT患者IFD的常見病原體分布

        HSCT後IFD最常見的病原體是曲黴(Aspergillus)，在所有IFD患者中占50.7%~88.0%;其次是念珠菌(Candida)，占27.5%~39.0%;另外，HSCT後IFD的病原體還包括毛黴目真菌(Mucorales)、鐮刀黴(Fusarium)、尖端賽多孢菌(Scedosporium apiospermum)、耶氏肺孢子菌(Pneumocystis Jirovecii)和隱球菌(Cryptococcus)等。

        (三)HSCT患者發生IFD的危險因素

        HSCT患者發生IFD的危險因素包括：①患者因素：高齡、原發病活動期、移植前IFD病史、合並糖尿病;②供者因素：人類白細胞抗原(HLA)不合、遺傳易感性(如供/患者TLR4、PTX3、Dectin-1基因多態性);③移植相關因素：粒細胞缺乏、重度急性移植物抗宿主病(GVHD)、慢性GVHD、巨細胞病毒感染、糖皮質激素的使用等。

        二、HSCT患者

        IFD的預防性治療

        (一)初級預防性治療

        初級預防性治療是指具有IFD高危因素患者出現感染症狀前預先應用抗真菌藥物防止IFD發生。預防性治療能顯著降低IFD發生率。可選擇藥物包括三唑類、棘白菌素類和兩性黴素B。

        推薦：擬行allo-HSCT的患者接受抗IFD初級預防，預防治療與移植前預處理同時開始，至少持續至移植後3個月，合並急性或慢性GVHD或接受免疫抑製治療時，療程應延長至GVHD臨床症狀控製且免疫抑製劑減停為止。

        推薦：以氟康唑作為真菌感染低風險患者(IFD發生率低於5%)植入前預防用藥;以泊沙康唑、伏立康唑作為IFD發生風險較高人群的植入前預防用藥;將棘白菌素類作為三唑類藥物禁忌證患者的預防性抗真菌用藥。

        推薦：植入後，allo-HSCT合並急性或慢性GVHD及接受免疫抑製藥物治療時繼續使用抗真菌藥物以預防IFD。泊沙康唑可作為allo-HSCT植入後合並急性或慢性GVHD患者的IFD初級預防治療藥物。泊沙康唑在預防GVHD患者侵襲性曲黴病和降低與IFD相關的死亡率較氟康唑具有顯著優勢，伏立康唑可作為植入後GVHD患者IFD初級預防的備選方案。棘白菌素類可作為患者IFD預防的選擇之一。

        (二)再次預防性治療

        再次預防性治療是指對於既往有確診或臨床診斷IFD病史的患者，在IFD達到完全或部分緩解後接受HSCT時給予抗真菌藥物以防止IFD再次發生。推薦：使用有效抗IFD治療藥物用於allo-HSCT患者再次預防，至少持續至移植後3個月。若患者合並GVHD接受免疫抑製藥物治療，則療程應延長至GVHD臨床症狀控製且免疫抑製劑減停為止。

        IFD病史曾被視為HSCT禁忌證。隨著IFD早期診斷、新型治療藥物等進展，IFD病史不再是HSCT的絕對禁忌證。但由於既往IFD病史可使HSCT後IFD的複發風險及HSCT後死亡率顯著增加，在HSCT前合理評估適宜患者及HSCT時機具有重要意義，但目前還缺乏相應的評估體係。評估參數應包括患者原發病的狀態及治療計劃、IFD的療效、HSCT相關風險、實施再次預防性治療策略的可行性及有效性等。

        對肺部黴菌病(IMD)患者，在患者治療4周以上並證實療效的基礎上，接受HSCT是可行的。但應綜合評估原發病的風險及IMD複發的風險。部分患者可在HSCT前實施手術治療，適用於非播散性IMD、血液病緩解或穩定狀態、體能狀態及共存病可耐受手術、經充分治療仍持續存在的孤立性病灶、有間斷咯血等症狀。念珠菌病(包括播散性念珠菌病)在有效治療及合理再次預防情況下，複發風險極低，不應作為HSCT禁忌證。隱球菌病經過充分治療，血清隱球菌抗原轉陰或顯著下降後，再次預防性治療情況下複發風險較低，HSCT相對安全。

        建議：具有IFD病史患者，對移植適應證及移植時機進行個性化評估。建議至少治療4周以上，並證實IFD獲得改善(包括臨床症狀、影像學、生物標記)。如原發病許可，盡可能在移植前爭取更長的抗真菌治療時間。

        三、預防性治療後

        突破性IFD的處理

        (一)定義

        突破性IFD定義為在應用抗真菌藥物治療期間，初級或再次預防7 d後至預防性治療停止7 d內發生的任何IFD，包括抗真菌藥活性範圍之外真菌感染。

        (二)發生率和致病菌分布

        allo-HSCT患者接受真菌初級或再次預防後突破性IFD的發生率為0.4%~3.6%。主要致病菌為曲黴，其次為念珠菌、毛黴等。根據預防性抗真菌藥的種類、當地真菌流行病特征以及患者特征的不同，發生率及致病菌分布有一定差異。

        (三)診斷流程

        預防治療後尤其是廣譜抗真菌藥預防後突破性IFD診療流程需結合患者IFD危險因素、預防用藥、IFD突破臨床特征等進行處理。

        建議：尋找突破性IFD發生的可能原因，除外因預防藥物無效的真菌病原體二次感染、耐藥真菌的感染、中心靜脈置管的定植菌感染、預防藥物未達到有效濃度等原因。

        建議：在治療性藥物濃度檢測(TDM)可及的情況下對患者體內唑類藥物血藥濃度進行監測。

        建議：積極進行病原學診斷，包括培養、鏡檢等;廣譜抗真菌藥物預防(覆蓋曲黴)條件下半乳甘露聚糖(GM)試驗敏感性和陰性預測價值降低，此時肺泡灌洗液GM試驗仍具有臨床意義。建議原則上可行支氣管鏡檢查(48~72 h內)和(或)CT引導下的病變組織活檢以推動特異性診斷。PCR、微生物宏基因組二代測序(mNGS)可為診斷提供一定參考信息。

        (四)治療原則

        積極尋找突破性IFD的原因和診斷流程是正確治療的基石。建議：因藥物濃度不足所致，提高至有效濃度;排除藥物濃度不足因素的患者，建議更換抗真菌藥種類;對明確菌種的患者，可參考體外藥敏試驗選擇抗真菌藥物種類。

        建議：綜合考量感染進展速度、嚴重程度以及本地IFD流行病學，應用個體化治療。病情危重的患者應盡快啟動治療。初始治療時，依據患者預防用藥種類、突破性IFD的可能致病菌選擇廣譜、強效的抗真菌治療方案，且盡可能選擇與預防藥物不同類別的抗真菌藥物。積極獲得病原學結果，根據真菌檢測及藥敏結果，綜合選擇治療藥物;為避免交叉耐藥的存在，也應盡量選擇不同類別的抗真菌藥物。

        抗真菌藥物治療基礎上，輔助手段包括減少潛在的免疫抑製藥物用量、G-CSF應用、手術治療。

        四、HSCT患者IFD的

        目標治療

        IFD目標治療是指患者達到臨床診斷或確診IFD標準而進行抗真菌治療。感染病原菌較明確，可依據真菌種類、藥物抗菌譜及患者具體病情選擇用藥。可選擇的藥物包括三唑類、棘白菌素類、兩性黴素B。

        (一)侵襲性曲黴病

        1.侵襲性肺曲黴病(IPA)：

        隨機對照試驗表明，相比於其他抗真菌藥物，伏立康唑對於侵襲性曲黴病反應率更高，可顯著降低死亡率;另有三期臨床試驗表明，艾沙康唑與伏立康唑療效相似但安全性和耐受性可能更佳。推薦：伏立康唑、艾沙康唑、泊沙康唑作為確診/臨床診斷侵襲性曲黴病的一線用藥。建議：以兩性黴素B、棘白菌素類作為有三唑類藥物禁忌證患者的替代用藥，具體療程根據臨床感染嚴重程度、相關症狀和體征恢複速度、影像學結果、GVHD、免疫抑製狀態等情況決定。對於單藥治療失敗或無法耐受、多部位感染或耐藥真菌感染的高危病例，建議采用兩種藥物聯合治療。機製不同的抗真菌藥物聯合可能對高危侵襲性曲黴病更有效，如棘白菌素類藥物聯合伏立康唑或脂質體兩性黴素可能進一步提高治療反應，對臨床診斷IPA患者有可能提高生存率。

        對於以下患者可實施手術治療：非播散性IPA、血液病緩解或穩定狀態、體能狀態及共存病可耐受手術、經充分治療仍持續存在的孤立性病灶、有間斷咯血等症狀。

        2.肺外侵襲性曲黴病：

        肺外常見部位主要包括中樞神經係統及鼻竇、骨、心髒(心內膜炎、心包炎、心肌炎)、眼睛(眼內炎、角膜炎)、皮膚及軟組織等。

        中樞神經係統曲黴感染的死亡率極高，推薦患者轉診神經外科治療(開顱膿腫切除術、膿腫引流術、腦室分流術等)。同時，與其他抗真菌藥物相比，伏立康唑更容易透過血腦屏障，對中樞神經係統曲黴感染的反應率達35%，推薦將伏立康唑、艾沙康唑作為allo-HSCT後中樞神經係統曲黴感染的首選藥物治療方案。建議有三唑類藥物禁忌證的患者選用兩性黴素B治療。

        對於鼻竇曲黴感染的患者，推薦轉診耳鼻喉科治療(切開引流術、膿腫引流術等)及使用局部抗真菌藥治療。根據既往臨床證據，推薦將伏立康唑和兩性黴素B作為鼻竇曲黴病的藥物治療方案。

        (二)侵襲性念珠菌病

        推薦：棘白菌素類作為侵襲性念珠菌病的首選藥物。非危重症和無唑類暴露患者也可選擇唑類。患者不能耐受或無法獲得上述抗真菌藥物或耐藥者，也可使用兩性黴素B。如病情穩定且血培養轉陰患者、為敏感菌株感染，可選擇三唑類進行降階梯治療。若有明確的真菌種屬鑒定結果，應以藥敏試驗指導治療。

        念珠菌血症不伴有粒細胞缺乏患者中，若初始治療病情穩定、血培養轉陰5~7 d後(初始治療10 d以上)，可改用靜脈或口服唑類藥物治療，危重症等免疫力極度低下患者，初始治療療程相應延長。念珠菌血症合並粒細胞缺乏、且沒有播散性病灶患者，應血培養轉陰後至少再治療2周，且感染征象消失、粒細胞缺乏恢複。

        建議對確診侵襲性念珠菌病患者盡早拔除中心靜脈導管。若因病情無法及時拔管，應考慮應用棘白菌素或脂質體兩性黴素B，因其對念珠菌生物膜治療活性較好。

        (三)耶氏肺孢子菌肺炎治療

        推薦：①複方磺胺甲噁唑(SMZ)/甲氧苄啶(TMP);②氨苯碸聯合TMP;③克林黴素聯合伯氨喹;④阿托伐琨。療程推薦21 d。

        對於危重患者，可根據病情選擇聯用糖皮質激素。

        (四)毛黴病治療

        推薦：在移植患者體能及病情可耐受的情況下盡量手術治療。

        毛黴病的一線藥物為兩性黴素B，二線藥物包括泊沙康唑和艾沙康唑。

        五、HSCT後

        抗真菌藥物的監測管理

        (一)抗真菌藥物的TDM

        抗真菌領域中，TDM通常用於具有非線性藥代動力學性質且藥物相互作用較多的三唑類藥物。臨床極少出現需對氟康唑行TDM的情況(例如行血液透析的重病患者)，故對氟康唑行TDM的推薦缺乏足夠證據。此外，目前尚缺乏證據支持對多烯類或棘白菌素類藥物行TDM。適用TDM的三唑類藥物包括伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑等，此類藥物治療窗窄、個體差異大，且血藥濃度與療效和毒性均有相關性，因此推薦在預防或治療失敗時可行TDM尋找是否存在藥物濃度不足，在出現器官損傷時可行TDM以明確藥物濃度是否過高。

        (二)合理應用TDM管理抗真菌藥物和免疫抑製劑的相互作用

        三唑類抗真菌藥(泊沙康唑、伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑等)在體內代謝主要以其環上的氮原子與細胞色素P450(cytochrome P450, CYP)酶係統的血紅素鐵結合，從而抑製肝內CYP酶係活性，其中以CYP3A4為主要抑製對象。CYP3A4既是三唑類抗真菌藥物的共同代謝酶，也是免疫抑製劑代謝的重要代謝酶，這使得三唑類藥物在HSCT患者中應用時需考量與免疫抑製劑間的藥物相互作用問題。棘白菌素類藥物如卡泊芬淨、米卡芬淨等與P450係統中的任意代謝酶關聯均較小，但其血藥濃度受環孢素A影響，並對他克莫司的血藥濃度有潛在影響。抗真菌藥物相關肝代謝酶及抗真菌藥物與免疫抑製劑相互作用見表1。

        表1 抗真菌藥物相關肝代謝酶及免疫抑製劑相互作用

        (執筆：王昱、孫於謙、張曦、薑爾烈、羅依、唐曉文)

        參與共識製定和討論的專家(按姓氏漢語拚音排序)：陳靜(上海兒童醫學中心);陳良安(解放軍總醫院);陳文明(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院);陳協群(西北大學血液學研究所/西北大學附屬醫院);陳心傳(四川大學華西醫院);程翼飛(北京大學人民醫院);崔麗娟(寧夏總醫院);段明輝(北京協和醫院);付海霞(北京大學人民醫院);符粵文(河南省腫瘤醫院);高峰(華北理工大學附屬醫院);高素君(吉林大學第一醫院);郭梅(解放軍總醫院第五醫學中心);侯明(山東大學齊魯醫院);胡炯(上海交通大學附屬瑞金醫院);胡亮釘(軍事醫學科學院附屬醫院第五醫學中心);黃河(浙江大學醫學院附屬第一醫院);黃曉兵(四川省人民醫院);黃曉軍(北京大學人民醫院);江明(新疆醫大附屬第一醫院);薑爾烈(中國醫學科學院血液病醫院);薑傑玲(上海市交通大學醫學院附屬瑞金醫院);薑中興(鄭州大學第一醫院);金華(南方醫科大學南方醫院);賴永榕(廣西醫科大學附屬第一醫院);李春富(南方醫科大學南方醫院);李菲(南昌大學附屬第一醫院);李麗敏(南方科技大學醫院);李乃農(福建醫科大學附屬協和醫院);李若瑜(北京大學真菌與真菌病研究中心);李文倩(青海省人民醫院);李昕(中南大學湘雅三醫院);李淵(北京大學第一醫院);劉傳方(山東大學齊魯醫院);劉代紅(解放軍總醫院第一醫學中心);劉利(空軍軍醫大學第二附屬醫院);劉林(重慶醫科大學附屬第一醫院);劉啟發(南方醫科大學南方醫院);劉卓剛(中國醫科大學附屬盛京醫院);盧嶽(河北燕達醫院陸道培血液腫瘤中心);羅依(浙江大學醫學院附屬第一醫院);呂奔(中南大學湘雅三院);馬梁明(山西醫科大學白求恩醫院);馬亮亮(大連醫科大學附屬第一醫院);倪語星(上海交通大學附屬瑞金醫院);農衛霞(新疆醫科大學石河子醫院);邱海波(東南大學附屬中大醫院);宋獻民(上海市第一人民醫院);孫於謙(北京大學人民醫院);孫自敏(中國科學技術大學附屬第一醫院/安徽省立醫院);唐曉文(蘇州大學附屬第一醫院);萬鼎銘(鄭州大學第一附屬醫院);王峰蓉(北京大學人民醫院);王明貴(複旦大學附屬華山醫院抗生素研究所);王三斌(雲南軍區總醫院);王熒(蘇州大學附屬第一醫院);王昱(北京大學人民醫院);王誌國(哈爾濱市第一醫院哈爾濱血液病腫瘤研究所);吳秉毅(南方醫科大學珠江醫院);吳德沛(蘇州大學附屬第一醫院);夏淩輝(華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院);徐開林(徐州醫科大學附屬醫院);徐雅靖(中南大學湘雅醫院);許多榮(中山大學附屬第一醫院);許蘭平(北京大學人民醫院);宣麗(南方醫科大學南方醫院);薛武軍(西安交通大學移植研究所);楊建民(海軍軍醫大學附屬長海醫院);楊婷(福建醫科大學附屬協和醫院);葉寶東(浙江中醫藥大學附屬第一醫院);袁海龍(新疆醫科大學第一附屬醫院);張建華(山西醫科大學第二醫院);張梅(西安交通大學第一附屬醫院);張曦(陸軍軍醫大學第二附屬醫院);張曉輝(北京大學人民醫院);張義成(華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院);朱小玉(中國科學技術大學附屬第一醫院/安徽省立醫院)

        秘書組(按姓氏漢語拚音排序)：曹易耕(中國醫學科學院血液病醫院);崇杉(北京大學人民醫院);劉競(北京大學人民醫院);馬雲菊(蘇州大學附屬第一醫院);王頌(北京大學人民醫院);王筱琪(陸軍軍醫大學附屬新橋醫院);吳冶君(北京大學人民醫院);吳一波(浙江大學附屬第一醫院);朱丹蘋(北京大學人民醫院)