局部進展期低位直腸癌伴肝轉移治療1例

病曆摘要

患者男性， 47 歲， 因 “反複便血 1月餘” 於2013年4月入院。

入院檢查

血常規檢查血紅蛋白(Hgb)80 g/L; 腫瘤標誌物檢查：癌胚抗原(CEA)15.99 ng/ml; 糖類抗原(CA) 199135 U/ml。

直腸指檢入指3 cm可及一腫物質硬，固定，退指指套可見血染。

腸鏡檢查距肛門約 2~5 cm 腫物，呈塊狀物生長。取活檢病理提示中分化腺癌。基因檢測： KRAS基因突變型。

正電子發射體層攝影(PET-CT)檢查(2013年5月)直腸下段-肛管腸壁增厚，符合直腸肛管癌，腸周係膜淋巴結轉移; 肝髒右葉前上段高代謝灶，考慮為肝內單發轉移。

盆腔增強磁共振(MR)下段直腸局部不規則環周增厚，最厚約 1.5 cm，累及長度約 4.5 cm，下緣累及肛管， 距肛緣約3 cm。浸潤腸壁全層，鄰近前列腺、雙側肛提肌明顯受累征象。直腸係膜內見多枚輕度腫大淋巴結，其中2枚短徑大於0.5 cm， MRF (-)(圖1A， B， C)。

上腹部增強 MR (2013年 5月)肝髒 S8單個異常信號影， 考慮為轉移瘤(圖1D)。

圖1 基線影像學評價， A：2013年5月盆腔增強MR檢查示直腸病灶， 環周1圈； B：距離肛緣約3 cm； C：係膜見淋巴結轉移；D：2013年5月上腹MR提示肝S8轉移瘤。

診斷

低位直腸癌伴肝轉移cT4N1M1 ⅣA期

治療及檢查

患者為局部進展期低位直腸癌伴肝髒單發轉移， 保肛意願強烈。經多學科討論後， 擬行新輔助放化療後手術。

2013年5月至2013年7月予mFOLFOX6+貝伐珠單抗方案化療 6療程， 同期於 2015 年 5 月至 2013 年 7月行放療， 50 Gy/25F。

2015年7月至 2015年8月停用貝伐珠單抗， 續行 mFOLFOX6方案化療2程。

2013年10月新輔助放化療結束後， 複查MR提示直腸病灶瘤體基本纖維化， 肝病灶較前明顯縮小 (圖2A， B)。

圖2 新輔助放化療後，術前影像學檢查，A：直腸病灶瘤體基本纖維化；B：肝病灶較前明顯縮小。

2013年10月腹腔鏡下直腸癌切除結腸經肛脫出延期吻合術(Bacon術)+肝轉移瘤切除+回腸造口術。術後病理提示： 直腸黏膜局部糜爛， 伴腸壁纖維組織增生， 黏膜層及黏膜下層見大量炎症細胞浸潤， 全層未見癌殘留， 切緣未見癌累及， 療效評估為 0級。肝組織見部分肝細胞水樣變性及脂肪變性， 未見癌。即新輔助放化療後， 患者原發灶及轉移灶均達病理完全緩解 (pCR)。

2013年10月至2013年12月術後續行mFOLFOX6輔助化療4程。

2014年2月行回腸造口還納術。

2014年10月隨訪複查，腫瘤標誌物正常。肝髒 MR 提示，肝S8 術後改變，未見明顯血供; 胸腹盆 CT提示，胸腹盆腔未見明確遠處轉移征象。肝S8術後改變， 局部未見明確血供。

MDT討論

對於局部進展期直腸癌， 目前的標準治療仍是 5-氟尿嘧啶(5-FU)為基礎的同期新輔助放化療， 但當合並肝轉移時， 尤其是局限性的肝轉移， 這就需要多學科的綜合個體化治療， 具體情況具體分析。

首先，對於該例患者， 肝髒病灶為單發，且位於S8段較淺表的位置，根據歐洲腫瘤內科學會(ESMO)分組屬於組0患者，技術上可直接手術切除。

而對於原發灶， 腫瘤位置較低， 且局部有淋巴結轉移， 鄰近前列腺、 雙側肛提肌明顯受累征象， 若直接手術， 基本不能保肛， 而且複發可能性大。因此， 對於該例患者， 肝髒病灶為單發， 仍有根治機會。更主要的問題在於直腸局部病灶。我們采用新輔助放化療的治療策略， 一方麵評估化療敏感性， 另一方麵， 使直腸局部腫瘤退縮， 降低局部複發風險， 也盡可能達到保肛。

患者為Ⅳ期直腸癌， 且為 KRAS基因突變型， 我們選擇了 FOLFOX 聯合貝伐珠單抗作為轉化治療的化療方案， 既是為了提高局部有效率， 盡可能縮小原發灶腫瘤， 也盡可能控製遠處轉移病灶; 而這一例患者， 局部病灶及遠處轉移病灶經術前化療後均達到了pCR， 患者也得以保肛， 至今已有 1 年餘， 未見複發轉移。

相關研究

我國結直腸癌發病率亦呈逐年迅速上升趨勢，每年新發病例超過40萬，已經成為全球結直腸癌發病人數最多的國家。肝轉移是結直腸癌最常見的轉移部位， 大約 50%的結直腸癌患者會發生肝轉移。其中 15%~25%的患者在確診結直腸癌時即合並肝轉移，而另有 15%~25%的患者在結直腸原發腫瘤根治性切除後出現肝轉移。對於僅局限於肝轉移的結直腸癌患者，肝轉移灶的徹底切除可使患者遠期生存獲益， 5年生存率為 30%~40%。因此， 對於單純肝轉移患者， 積極處理肝轉移灶，可使部分患者顯著獲益。

此外，對於局部進展期直腸癌的治療的探索一直沒有結束，目前局部進展期直腸癌的標準仍為 5-FU為基礎的同步放化療， 雖然局部複發率已低於 7%， 但遠處轉移率仍高達 30%。因此，加強全身係統性治療，控製遠處轉移的發生率是目前的主要問題。然而，聯合奧沙利鉑的幾個新輔助治療臨床研究(NSABP-R04， PETTAC-6，STAR-01， ACCORD 12)均未得出陽性結果，僅 CAO/ARO/AIO-04 研究結果顯示 5-FU聯合奧沙利鉑的新輔助放化療較標準治療改善了 pCR率及 3年無病生存率(DFS)， 但總生存似乎並沒有改善。

2014年美國紐約紀念斯隆凱特林癌症中心一項探索性研究，共納入了32 例局部進展期直腸癌患者，采用FOLFOX聯合貝伐珠單抗單純化療的方案作為新輔助治療， pCR率達 25%，且 4年 DFS 為 84%。2014年法國 C.Borg等也報道了一項Ⅱ期臨床研究評估化療聯合貝伐珠單抗作為新輔助治療的有效率及安全性，試驗組為FOLFOX4 聯合貝伐珠單抗的誘導化療12 周，隨後予 5-FU 聯合貝伐珠單抗 的 同 步 放 化 療 ;對照組為直 接5-FU 聯 合 貝 伐 珠 單 抗 的 同 步 放 化療，結果表明， FOLFOX4 聯合貝伐珠單 抗 誘 導 化 療 組 的 pCR 率 為23.8%。目前進行中的臨床研究，也越來越傾向於加強術前的新輔助治療，或者延長術前新輔助治療的時間。英國倫敦大學學院的一項Ⅱ期臨床研究(NCT01650428)，比較 FOLFOX 聯合貝伐珠單抗與 FOLFOXIRI 聯合貝伐珠單抗方案新輔助化療在高危局部進展期直腸癌的療效， 研究仍在進行中。

此外，法國的一項Ⅲ期臨床研究更是采用強化的新輔助治療策略，比較mFOLFIRINOX誘導化療6程後，再行卡培他濱為基礎的同步放化療的新輔助治療方案與標準的卡培他濱為基礎的同步放化療的療效， 該研究也仍有招募患者， 研究結果我們拭目以待。