國內外乳腺癌外科相關指南共識解讀

陸勁鬆 教授

近年來， 國內外不同機構先後發布了多項與乳腺癌診治相關的指南或共識， 以規範和指導乳腺癌診治。雖然各個指南或共識在診治原則和框架上基本相似， 然而由於診治理念或製定初衷的差異，不同指南或共識在部分概念的定義和內容的側重點上有所區別。本文將圍繞乳腺癌外科治療中的要點問題進行深入解讀， 以饗讀者。

乳腺癌保乳手術切緣

浸潤性乳腺癌手術切緣指南及解讀

近年來，保乳手術切緣問題成為矚目焦點。對於浸潤性乳腺癌患者，何為保乳手術的最佳陰性切緣寬度始終是討論的熱點問題， 如果沒有形成共識，就會造成臨床實踐中的亂象。相關數據表明，為獲得較大的陰性切緣寬度，接受保乳手術患者的再切除率可高達25%。這不僅影響保乳手術的美容效果， 而且還可導致患者及其家屬的心理應激， 並增加醫療成本。因此為了最大限度減少不必要的手術，同時保證外科手術、放射治療的良好療效，製定一份明確的指南是十分必要的。

在這一背景下，外科腫瘤學會(SSO)和美國放射腫瘤學會(ASTRO)於2014 年 3 月共同製定發布了Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌保乳手術切緣指南。同年5月，美國臨床腫瘤學會(ASCO)亦撰文認可該指南。該指南建議如下：

1.陽性切緣是指墨水染色區有浸潤性癌或導管原位癌(DCIS)累及， 而陽性切緣可使同側乳腺腫瘤複發(IBTR)風險至少增加 2倍。IBTR風險的增加無法被瘤床加量放療、 全身治療(內分泌治療、 化療、 生物治療)或預後良好的生物學特征所抵消。

2.陰性切緣(染色區無腫瘤)可減少IBTR。但是， 擴大切緣並不顯著降低其風險。目前並不推薦采用比無瘤切緣更廣泛的陰性切緣。

3.全身治療可降低 IBTR 發生率， 但對於沒有接受輔助全身治療的患者是否需要采用比無瘤切緣更廣泛的手術切緣， 目前尚無相關證據。

4.目前不建議根據生物學亞型采用比無瘤切緣更廣泛的手術切緣。

5.目前不建議根據切緣寬度來選擇全乳照射(WBRT)技術、分割和瘤床加量劑量。

6.對於浸潤性小葉癌無須采用比無瘤切緣更廣泛的陰性切緣。切緣處存在經典小葉原位癌(LCIS)並不是再切除手術的指征。切緣處出現多形性 LCIS的意義尚不明確。

7.年輕(≤40 歲)患者保乳治療後 IBTR 和乳房切除術後胸壁局部複發風險均顯著增加， 同時年輕患者中的不良生物學和病理學特征更為多見。目前尚無證據表明， 擴大陰性切緣可抵消年輕患者較高的 IBTR 發生率。

8.廣泛導管內癌成分(EIC)提示患者行保乳術後有較大 DCIS 負荷殘留的可能。目前尚無證據表明， 切緣陰性時 IBTR 風險增加與 EIC相關。

在 2015年第 3 版美國國立綜合癌症網 絡(NCCN)指南中，對浸潤性癌保乳手術切緣陰性的定義進行了更新， 即采用該指南中的規定，將“切緣無腫瘤累及” 作為浸潤性癌保乳手術切緣標準。2015 年歐洲腫瘤內科學會(ESMO)早期乳腺癌臨床實踐指南中亦采用此切緣定義。然而，對於以往所謂特定寬度的陰性切緣標準， 在臨床手術中其實很難嚴格保證。

雖然在 2015 年第 3 版 NCCN 指南和 2013 版《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範》中均指出， 常規病理報告中對保乳標本的評價應完整詳盡， 須包括大體檢查中各切緣距腫瘤的距離、 顯微鏡檢查中各切緣距腫瘤的距離、 以及距切緣最近處腫瘤的病理類型， 但是傳統判斷切緣是否安全充分的方法多為點狀取材， 很大程度上依賴於取材病理醫師的主觀經驗， 具有較大的隨意性和不確定性， 因此其評估的片麵性和漏檢率不可避免。

墨水染色技術則使得手術切緣有了較為規範的操作流程與較為客觀的評估方式。該技術是將切除腫瘤的表麵分別用不同顏色的染料完整塗抹， 再進行病理取材，使得其對切緣的描述較為直觀可靠。 以新依據為基礎的指南提供了 令人信服的證據，使得保乳手術切緣標準在臨床中更易實施，並且在未來或可改變臨床實踐，從而減少保乳術後的再切除率，提高乳房美容效果，縮減醫療成本和負擔 。

但是， 對於該指南有兩點值得我們注意。其一， 該指南中的建議是基於一個薈萃(Meta)分析結果， 該 Meta 分析共納入 33 個研究， 其中大部分研究均為回顧性研究， 僅有兩項研究是前瞻性研究。由於回顧性研究本身存在選擇偏倚以及患者數據缺失等設計上的不足， 因此對於納入大量回顧性研究的 Meta 分析即存在局限性。同時， 目前尚無明確比較不同切緣寬度與臨床結局關係的隨機前瞻性試驗。其二， 該指南將應用對象限定為Ⅰ、 Ⅱ期接受保乳術後全乳放療的浸潤性乳腺癌患者， 但並未涉及Ⅲ期乳腺癌、 新輔助化療、 非浸潤性乳腺癌以及接受部分乳腺照射的患者， 因此對這些患者應根據其具體情況做相應的臨床處理。

在臨床實踐中， 筆者認為不能簡單地將指南中定義的切緣無腫瘤累及理解為安全切緣， 從而據此在手術過程中緊貼病灶邊緣切除， 因為如此操作極易造成陽性切緣。其實製定該指南的目的並不在於減少原先認為的病灶切除範圍， 而是在於讓醫生和患者明確何時可以放棄再切除術。

DCIS指南手術切緣指南及解讀

另外， 目前關於乳腺導管原位癌(DCIS)手術陰性切緣的定義亦存在較大分歧。爭議的焦點在於該疾病的異質性、 如何區分原位癌和增殖性疾病、 切緣位置的解剖考慮以及缺乏 DCIS 預後因素相關的前瞻性數據。2015 年第 3 版 NCCN指南對於 DCIS手術切緣的處理意見如下：

1.切 緣 大 於 10 mm 被 廣 泛 認 為 是 切 緣 陰性， 但可能導致切除範圍過大， 從而影響乳房美容效果。

2.切緣小於 1 mm考慮為切緣不夠充分。

3.病理切緣介於 1~10 mm， 擴大手術切緣可降低局部複發率。若乳房的纖維-腺體分界部位(胸壁或皮膚)的手術切緣較近(小於 1 mm)， 不建議再次手術切除， 但可能具有較高劑量瘤床加量照射的指征(2B證據)。

2015 年第 3 版 NCCN 指南對於 LCIS 的切緣未作單獨闡述， 僅在標注中指出， 部分 LCIS 變體(多形性 LCIS)的生物學行為可能與 DCIS 類似，臨床醫師可以考慮完整切除多形性 LCIS 病灶並達到陰性切緣， 但是目前尚缺乏手術切緣陰性與療效和預後之間相關性的數據。而在 2015 年ESMO 早期乳腺癌臨床實踐指南中， 則是籠統地定義原位癌的切緣建議大於 2 mm， 卻並未區分原位癌是 DCIS還是 LCIS。

前哨淋巴結活檢

2005 年， ASCO 首次發布早期乳腺癌使用前哨淋巴結活檢的循證臨床實踐指南， 但當時僅有一項隨機對照臨床試驗研究結果發表。隨著臨床試驗數據的不斷積累和充實， 在 2014年 3月的《臨床腫瘤學雜誌》(J Clin Oncol)雜誌上， ASCO對 2005 年版的指南進行了更新。這一更新支持在更廣泛的早期乳腺癌患者中使用前哨淋巴結活檢(SLNB)而無需腋窩淋巴結清掃術(ALND)，從而避免較大的並發症風險， 改善乳腺癌患者生活質量。

該項指南主要基於隨機對照臨床試驗所作出的推薦如下：

1.無前哨淋巴結(SLN)轉移的早期乳腺癌患者不應建議 ALND。

2.對於僅有 1~2 枚 SLN 轉移且計劃接受保乳手術和常規分割全乳放療的早期乳腺癌患者不應建議 ALND。

3.SLN 轉移但計劃接受全乳切除術的早期乳腺癌患者可給予 ALND。

該項指南主要基於隊列研究所作出的推薦如下：

1.可手術的乳腺癌且具有以下情況之一的患者可給予 SLNB： ①多中心腫瘤患者; ②將行全乳切除術的 DCIS 患者; ③既往曾行乳腺和(或)腋窩手術; ④接受術前/新輔助全身治療的患者。

2.以下情況不應采用 SLNB： ①腫瘤較大或局部晚期浸潤性乳腺癌(腫瘤大小 T3/T4); ②炎性乳腺癌; ③擬行保乳手術的 DCSI 患者; ④孕期女性。

該 ASCO 指南敘述詳盡， 有助於臨床醫師確定哪些患者適合 SLNB。而 2015 年第 3 版 NCCN指南和 2015 年 ESMO 早期乳腺癌臨床實踐指南在細節方麵有所欠缺， 僅在討論中一筆帶過。NCCN指南中提出， 對於純粹 DCIS施行全乳切除或者解剖位置(如乳腺尾部)切除等可能影響將來施行 SNB 的患者可考慮采用 SLNB。ESMO 指南中則規定， SLNB 在臨床體檢淋巴結陰性的早期乳腺癌患者中是腋窩分期的標準治療手段， 除非超聲引導下的淋巴結活檢提示轉移則應給予腋窩淋巴結清掃。

晚期乳腺癌的手術介入時間

晚期乳腺癌的手術介入時間一直存在爭議，這與臨床研究的設計和質控難度等因素息息相關。2014 年歐洲腫瘤學校(ESO) -ESMO 製定的晚期乳腺癌 ABC2 共識中指出， 在初始Ⅳ期乳腺癌患者中切除原發腫瘤的真正價值目前尚不能明確。然而， 可以考慮在經過選擇的患者中施行。值得注意的是， 部分研究提示如果與早期乳腺癌一樣在手術過程中注意細節(如切緣陰性、腋窩處理)， 則手術是唯一的有效治療手段。在2015 年第 3 版 NCCN 指南中則規定如下， 對於原發病灶完整的晚期乳腺癌患者首先應考慮全身治療， 但在全身治療後若患者出現皮膚破潰、 出血、 疼痛等症狀或並發症時可考慮手術,通常這類手術僅在能將腫瘤完整切除並且其他部位腫瘤未累及生命時來采用。

筆者認為上述兩個指南對手術在晚期乳腺癌中的介入時間闡述地較為籠統片麵， 而《中國進展期乳腺癌共識指南(CABC 2015)》在可操作性上似更勝一籌。該指南對不同部位轉移的患者進行分類描述， 例如， 對於胸壁和區域淋巴結複發的患者， 在進行全麵分期檢查後， 若結果提示手術風險小且可行時， 可考慮接受手術治療; 骨轉移患者出現長骨病理性骨折， 可予以外科固定及後續放療;腦轉移患者若轉移灶孤立或數目有限、 有切除可能， 則可進行外科切除或放射治療。

指南或共識為臨床實踐提供了指引， 但是不同機構製定的指南或共識繁多紛雜且所涉及的領域多存在一定交叉， 很容易讓臨床醫師迷失困惑， 導致在臨床實踐中束手束腳， 不知何去何從。我們在閱讀不同指南或共識的過程中， 應甄別出其中的差異， 並結合自己的臨床經驗和試驗解讀選擇適合自己的診療方式， 如此才是指南或共識的意義所在。