明確的胰島素所致變態反應罕見。據報道其發生率低於1%，但這可能與明確的胰島素所致變態反應確診困難有關。胰島素所致變態反應的表現可以自局部皮膚反應和蕁麻疹、到危及生命的血管性水腫及過敏反應不等，可能很難處理，也可能導致糖尿病的控製束手束腳。自人類胰島素的發現及高純度動物胰島素的廣泛生產以來，胰島素所致變態反應的發生率是降低的。他汀類藥物和血管緊張素轉換酶(angioten- sin converting enzyme，ACE)抑製劑也曾有報道導致局部的皮膚蕁麻疹反應，且已經表明通過迄今尚未明確的機製對肥大細胞和組織胺的釋放發揮作用而參與了胰島素所致的局部反應。我們描述一例同時應用血管緊張素轉化酶抑製劑及他汀類藥物的患者發生應用胰島素相關的局部蕁麻疹樣變態反應病例。

病例報道

        一位患有2型糖尿病及潰瘍性結腸炎的48歲男性患者，因血糖控製不理想而就診於糖尿病門診。其糖尿病曾用二甲雙胍(1g，每日三次)及格列美脲(6mg，每日一次)控製。目前在用的其他藥物有辛伐他汀(20mg，每日一次)、加巴噴丁(600mg，每日三次)、培哚普利(4mg，每日一次)、雷尼替丁(150mg，每日兩次)。患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)為8.8%(73mmol/mol)，隨機血糖為16.5 mmol/L。開始對患者行胰島素治療，開始用的是humalog mix 25。三個月後，患者主訴在注射處出現疼痛性紅色斑疹。更換注射器後無改善，將胰島素治療改為諾和銳30(novomix 30)。這些疼痛性紅色團塊開始有所改善，但卻又再次出現了。更換不同的注射器後也無改善，6周後，經患者要求，停止胰島素治療而再次口服降血糖藥物，皮膚病變隨之緩解。

        為探究局部胰島素所致變態反應的可能性，做了免疫學檢查。皮膚點刺實驗(prick testing)(表1)可見甘精胰島素(glargine)和地特胰島素(detemir)為1mm的陰性斑塊(鹽水的陰性對照也是1mm)，重組胰島素(insuman basal)則為3mm的斑塊、優泌樂和諾和銳為4mm斑塊(組胺陽性對照為6mm)。作為檢查的一部分，也檢測了此前抗胰島素抗體的情況和當前循環中的水平。鑒於對此尚無正常參考值可借鑒，我們觀察到低水平的抗胰島素抗體與注射部位斑塊的發生是一致的(抗體水平：牛胰島素，0.40IU/mL;豬胰島素，0.35IU/mL;人胰島素，0.32IU/mL)。

        表1.不同的胰島素製劑兩次檢查中的皮膚反應

        兩年後，患者的HbA1c為9.0%(75mmol/mol)，開始使用甘精胰島素且第一周內耐受良好。不過在注射部位附近的腹股溝和腿部出現了刺癢的紅色隆起性病變，符合蕁麻疹的表現。再次做了免疫檢查，血清總IgE為105kU/L(正常<80)。胰島素過敏原特異性IgE分別為人胰島素2.93kU/L，豬胰島素2.68kU/L，牛胰島素1.80kU/L，均為低水平(2級)，也與注射部位的斑塊一致。再次做了皮膚點刺試驗(表1)以檢查對其他常用胰島素可能存在的反應，好讓我們確定必要時可以使用的胰島素種類。結果表明，對actrapid、insulatard為1mm的陰性斑塊，而對humalin I,、humalin M3、hypurine porcine及hypurine bovine均為2mm的斑塊。

        這些結果符合注射部位肥大細胞不穩定所致胰島素局部變態反應，其特點是可能被同時用於治療的他汀類藥物和血管緊張素轉化酶抑製劑增強。通過與免疫學同事討論後，決定停止他汀類和血管緊張素轉化酶抑製劑治療9-12個月，且考慮後續如果必要的話，再次使用胰島素，也考慮到有必要的話加用抗組胺劑或糖皮質激素。與此同時，患者用利拉魯肽(liraglutide)聯合格列美脲和二甲雙胍治療，無副作用。其後，患者血糖控製不佳(HbA1c為9.2%[77mmol/mol])，患者開始使用甘精胰島素聯合二甲雙胍及利拉魯肽治療，6周後，無局部反應。目前患者無不適，未接受他汀類和血管緊張素轉化酶抑製劑治療。

討論

        本文描述了一例無全身表現的局部變態反應。這是一例IgE介導的I型高敏反應，是文獻中最常見的類型。對如上所述幾種動物胰島素抗體的形成，可能可以通過動物和人胰島素間的交叉反應而較好的解釋。值得注意的是，如文中抗體應答和IgE水平所示，我們描述了對不同類型胰島素在不同時間的反應性不一，此前尚無報道。血管緊張素轉化酶抑製劑和他汀類藥物也與蕁麻疹有關。盡管這些藥物相互之間的關係、以及與胰島素的相互作用尚未明了，但認為它們均可影響肥大細胞穩定性，從而導致局部皮膚反應而沒有全身性變態反應。據我們所知，這是第一例提出這種聯係的病例報道。

        這種自發緩解性局部病變的發展，與文獻中其他病例報道的結果一致。與他們類似，我們這一例在停用胰島素後症狀也完全緩解。根據免疫學同事的指導，我們停用他汀類藥物及血管緊張素轉化酶抑製劑9-12個月，後來重新使用了胰島素。在應用抗組胺類藥物及糖皮質激素的情況下，使用人胰島素類似物及通過連續輸注而將胰島素皮下使用也曾提出與免疫原性降低有關。這被認為是由於較快的吸收所致，而不是由於不同的胰島素種類結構不同所致。成功應用IgE抗體omalizumab也曾見於降低胰島素變態反應患者的耐受性、需要重新使用胰島素者，且是作為最後的選擇。