先天性高胰島素血症(congenital hyperinsulinism, CHI)是導致新生兒和嬰兒時期持續性低血糖症的最常見原因之一，是由於各種病因導致胰島素過量分泌而出現的低血糖症狀，其發病率占活產嬰兒的1/50000～1/30000，且具有一定的遺傳傾向。治療CHI所致頑固性低血糖症，臨床常用的藥物有二氮嗪、硝苯地平、生長抑素等，藥物治療無效時可選擇胰腺部分切除術，大多數患兒病情可獲緩解，少部分則無效。2015年9月，鄭州市兒童醫院內分泌遺傳代謝科收治1例CHI患兒，經上述藥物及手術治療後，仍反複出現低血糖，住院時間長達3個月餘，需要持續泵入葡萄糖液。經查閱文獻，國外有報道西羅莫司(Sirolimus)治療重症CHI患兒成功的病例。西羅莫司原稱雷帕黴素(Rapamycin)，是一種新型高效的免疫抑製劑，西羅莫司作為雷帕黴素靶蛋白(mechanistic target of rapamycin, mTOR)特異性阻斷劑，通過抑製mTOR活性，導致其下遊底物的磷酸化調節作用減弱或消失，影響細胞生長、增殖和代謝。而西羅莫司的不良反應則包括肝腎功能損害、全血細胞數減少、血脂異常及免疫力下降等。經家長同意後，開始應用西羅莫司治療，隨訪3個月，療效滿意，現報道如下。

        患兒男孩，3個月4天。3個月前因為“反應差並抽搐2d”在鄭州市兒童醫院新生兒科住院治療，入院後反複低血糖(微量血糖0.9～2.8mmol/L)，在血糖<2.6mmol/L時檢測血胰島素為13.52μIU/ml，C肽4.25 ng/ml，診斷為CHI，轉至內分泌遺傳代謝科，給予葡萄糖液持續輸注，並先後服用二氮嗪、硝苯地平及皮下注射生長抑素等治療，均無效。遂轉至上海複旦兒科醫院，行“胰腺大部切除術(胰腺切除95%～98%)”，術後仍反複出現低血糖，再次轉至鄭州市兒童醫院內分泌科治療。患兒係G1P1，孕足月剖腹產，體重3.6kg。生後母乳喂養至2個月半，現鼻飼奶喂養。家族中無同類病史。

        體格檢查：精神反應好，發育稍落後，會追視，會逗笑，豎頭不穩，營養較差，體重5.1kg，身高60 cm，心肺腹部無異常，四肢肌力、肌張力正常。實驗室檢查：血糖2.6mmol/L;血氣分析：pH值7.328，HCO3-13.1 mmol/L，剩餘堿-11.6 mmol/L，乳酸5.5 mmol/L，提示輕度代謝性酸中毒伴乳酸性酸中毒;血生化：穀丙轉氨酶(ALT)68.0 U/L，穀草轉氨酶(AST)72.0 U/L，γ-穀氨酰轉肽酶(γ-GT)144.0 U/L，血氨83.0μmol/L(0～33μmol/L)，腎功能、心肌酶及血脂正常;甲狀腺功能正常;血常規：紅細胞計數(RBC)3.72×1012/L，血紅蛋白(Hb)78g/L，餘正常;頭顱MRI：兩側頂葉白質異常信號;血尿遺傳代謝篩查無異常;胰腺術後組織病理：為胰腺組織，胰島數目增多，部分區胰島體積增大;基因檢測(金域檢驗)：未檢測到鉀離子內向整流通道蛋白J亞單位11號成員(KCNJ11)突變位點。入院診斷：先天性高胰島素血症(胰腺大部切除術後)、肝損害、中度貧血。入院後予鼻飼喂養，每3小時1次，每次奶量從40ml增至85ml，並予硝苯地平、生長抑素、生長激素、生玉米澱粉、葡萄糖液體持續輸注等多種方法治療，仍反複發生低血糖(血糖0.7～3.9mmol/L)。

        後查國內外文獻並多次與家長溝通，征得家屬同意後予西羅莫司治療，起始劑量0.5 mg•m-2•d-1，每3天加量1次，逐漸加量至3 mg•m-2•d-1，分2次，1周監測1次血藥濃度，使血藥濃度維持在5～15 ng/ml，根據血糖情況逐漸減停靜脈輸注葡萄糖，同時逐漸減少生長抑素用量，於西羅莫司應用29d後停用高糖液體，出院繼續服藥治療，定期門診隨訪。

        現出院3個月，隨訪2次：第1次為出院20d後(患兒6個月20天)，體重7kg，身長63cm，空腹血糖5.17 mmol/L，肝腎功能正常，血脂正常，全血細胞數大致正常，西羅莫司血藥濃度15.5ng/ml，西羅莫司用量0.5mg，bid(2.9 mg•m-2.d-1，分2次);皮下注射奧曲肽0.33 mg，tid，食欲好轉。第2次為出院2個月餘後(患兒8個月20天)，體重8.5 kg，身長67 cm，奧曲肽減為0.17 mg，tid，空腹血糖4.88 mmol/L，血胰島素6.2μIU/ml(4.03～23.46μIU/ml)，C肽1.87ng/ml(0.3～3.73ng/ml)，肝腎功能、血脂正常，Hb92g/L。西羅莫司血藥濃度9.1ng/ml，藥量調整為早1mg，晚0.25mg(早2.5mg/m2，晚0.63mg/m2)。隨訪期間發熱2次，每次持續約1～2d，精神好、食欲好，會獨坐。

討論

        先天性高胰島素血症就臨床表現、組織學、分子遺傳學方麵來說是一種異質性疾病，其最常見的組織學類型是彌散型(60%～70%的患者)和局灶型(30%～40%的患者)。遺傳學分型則根據參與調控胰島素分泌的關鍵基因突變決定。其中，ABCC8、KCNJ11、穀氨酸脫氫酶1(GLUD1)、葡萄糖激酶(GCK)、2-甲基-3-羥基丁酰輔酶A脫氫酶(HADH)、單羧酸轉運蛋白1(SLCl6A1)、肝細胞核因子4α(HNF4A)、解耦聯蛋白2(UCP2)和肝細胞核因子1α(HNF1A)等基因的突變已確認與CHI有關，典型的彌散型CHI患者具有ABCC8或KCNJ11的純合隱性或複合雜合基因突變，同樣是ABCC8基因突變，由於突變位點不同，ATP敏感性鉀離子通道的功能狀態也不同，對二氮嗪的反應則有差異。一些ABCC8基因突變所致CHI對二氮嗪有一定反應，而另一些則反應很差或沒有反應。本例患兒由於月齡小，臨床標本采集困難，且由於患兒家庭經濟因素，基因檢測隻檢測了KCNJ11位點，但並未發現此基因位點突變。患兒對二氮嗪治療無反應，結合組織病理學提示胰島數目增多、部分區胰島體積增大，雖未進行氟代多巴(F-DOPA)PET/CT檢查，但胰腺大部切除術後仍反複發生低血糖，提示患兒屬於彌散型病變，即重症CHI。

        mTOR是一個高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶，它可以整合來自上遊不同營養物質及激素、生長因子信號，對細胞的生長、增殖、活力及功能等方麵起著重要作用。mTOR激酶分為mTOR複合體1(mTORC1)和mTOR複合體2(mTORC2)，兩者對於雷帕黴素的敏感性及其上下遊調控方式均有著明顯的差異。

        研究證明，mTORC1可影響β細胞的胰島素分泌功能，mTORC1通路參與胰島細胞在長期促泌環境下的功能代償機製：持續的促泌刺激導致β細胞脫顆粒，這種反應可代償性激活β細胞內鈣通道介導的mTORC1信號轉導係統，通過增加其下遊4種翻譯調節因子，促進胰島素的合成，避免胰島素庫存的耗竭，並維持正常的胰島素分泌能力。抑製離體單個β細胞內mTORC1活性，可以顯著降低單個β細胞內總蛋白和胰島素的合成水平，長期甚至可導致細胞的凋亡。TSC1/2異二聚體是mTORC1上遊的關鍵負性調控因子，它作為GTP酶激活蛋白，使下遊的腦Ras同係物蛋白(ras homolog enriched in brain, Herb)處於與GTP解離而與GDP結合的失活狀態，從而抑製mTORC1。基因敲除TSC1/TSC2或選擇性高表達Reb，可激活mTORC1，通過增加β細胞量，提高血胰島素水平。

        Alexandrescu等研究2例彌散型CHI患者胰腺組織後則提出CHI患者胰島素分泌細胞經曆了G0/G1細胞周期的阻斷，CHI患者腺泡細胞和導管組分可分化發育為胰島素分泌細胞，腺泡細胞持續激活可過表達mTORC1，且腺泡細胞不表達磷脂酶D1(PLD1)，過表達磷酸化mTOR，導管細胞過表達mTORC1，且有PLD1表達。

        既往研究證實PLD1通過其產物磷酸(是一種雷帕黴素抑製劑)激活mTOR通路，但是也可通過他克莫司結合蛋白(FKBP-12)抑製雷帕黴素活性。研究發現，在腺泡細胞質膜囊泡缺乏PLD-1，泡心細胞和導管細胞PLD-1則有一定的存在，由於PLD-1的特殊分布以及CHI患者細胞周期的改變，故而推斷雷帕黴素可以在腺泡細胞或導管細胞分化發育為胰島細胞的過程中發揮作用，最終抑製胰島素的分泌。

        而mTORC2如何調節β細胞功能的作用機製尚不明確。體內外的研究均發現，mTORC2活性經雷帕黴素長時間處理後可受到抑製。

        研究證實，雷帕黴素能負向調控葡萄糖刺激的胰島素分泌(GSIS)，有研究認為，雷帕黴素同時可降低胰島細胞活力，並對其有促進凋亡作用。

        總之，雷帕黴素作為mTOR抑製劑，可通過特異作用機製減少胰島素分泌，Sentient等報道4例CHI患兒，年齡8～16周不等，應用西羅莫司治療3～6周後血糖均有所好轉。而本例重症CHI所致嚴重低血糖患兒，同樣在應用西羅莫司後血糖逐漸穩定，胰島素水平有所下降，患兒生長發育正常，且並未發生嚴重的肝腎損傷及免疫功能下降。由此，mTOR抑製劑西羅莫司可作為CHI的一種新的治療藥物，應用於常規治療手段無效的患兒。