久坐的生活方式和過多的能量攝入導致肥胖發生率明顯增加。Meta分析顯示，人類社會麵臨的肥胖問題日益突出，全球肥胖人數已從1975年的1.05億上升至2014年的6.41億，而我國的患病情況更加嚴峻，已成為世界第一肥胖大國[1]。肥胖與冠心病、高脂血症、2型糖尿病、高血壓、癌症等一係列疾病相關，產生巨大的健康負擔。目前國內外指南關於肥胖的治療，主要集中在飲食、運動、減肥藥物及減重手術等方麵，較為局限。因此，探索新的幹預策略對於防治肥胖及其相關的代謝性疾病極其必要。近年來，免疫幹預療法有望成為肥胖治療的新方向，被越來越多的學者所關注。本文主要對此方麵的進展展開綜述。

一、免疫因素在肥胖的發生過程中起重要作用

大量研究已經報道，在肥胖小鼠附睾和皮下脂肪組織中，脂肪組織巨噬細胞(adipose tissue macrophages，ATMs)水平顯著升高。ATMs在脂肪組織的浸潤是代謝性疾病發病機製的一個關鍵步驟。ATMs是腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor, TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6和單核細胞趨化蛋白1 (monocyte chemoattractant protein, MCP-1)等炎症因子的基本來源，其導致脂肪細胞胰島素抵抗。肥胖和胰島素抵抗與全身慢性低度炎症密切相關，幾乎所有的免疫細胞[巨噬細胞、粒細胞、T淋巴細胞(T細胞)、B淋巴細胞(B細胞)]均不同程度地參與了肥胖及其代謝性疾病的過程[2]。除了經典的ATMs外，CD4+和CD8+ T細胞的數量增加以及調節性T細胞(regulatory T cell，Treg)數量減少可能均與脂肪組織的慢性炎症有關。肥胖引起B細胞發生功能性改變，其導致IgG的產生增加，加快IgG+ B細胞在脂肪組織的浸潤[3]。此外中性粒細胞和嗜酸性粒細胞亦參與了肥胖早期階段脂肪組織炎症的調節;動物實驗表明，敲除中性粒細胞彈性蛋白酶或利用慢性寄生蟲感染或暴露於寄生蟲抗原的方法來誘導嗜酸性粒細胞分化，可以一定程度地促進M2型ATMs的極化和改善胰島素抵抗[4]。

上述資料顯示，各種免疫細胞可通過不同的分子機製參與肥胖相關的炎症過程;尤其適應性免疫(即特異性免疫或獲得性免疫)在肥胖中的作用越來越受到重視。因此，生物製劑、單克隆抗體等免疫抑製劑和免疫細胞治療有望成為肥胖治療的新途徑。

二、免疫抑製劑幹預療法

1.細胞毒性T細胞相關抗原4免疫球蛋白(cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4-immunoglobulin，CTLA-4Ig)：

CTLA-4Ig與CD28的配體結合，可抑製T細胞活化，已被用於類風濕關節炎的治療。用CTLA-4Ig處理飲食誘導肥胖的C57BL/6小鼠後，發現脂肪組織的誘導型一氧化氮合酶mRNA轉錄水平下降[5]，並且顯著升高精氨酸酶1、CD206及CD163的水平，具有調節M1/M2型巨噬細胞極化的作用[5]。流式分析也證實CTLA-4Ig處理後的小鼠，其ATMs中M1型巨噬細胞向M2型巨噬細胞轉變[5]。此外，CTLA-4Ig顯著改善高脂飲食引起的胰島素抵抗，可使脂肪組織中的IL-6、TNF-α及MCP-1等炎症因子水平顯著減少[5]。CTLA-4Ig處理後，高脂飲食誘導的肥胖小鼠附睾和皮下脂肪組織的重量均有所減少，而脂肪組織中巨噬細胞凋亡抑製因子(apoptosis inhibitor of macrophage，AIM)的mRNA水平增加。之前的研究已經表明重組AIM顯著減少含有脂滴的3T3-L1細胞的數量。通過CD36，AIM被輸送到脂肪細胞中，對脂肪細胞脂肪酸的合成酶發揮抑製作用，最終減少脂肪細胞的大小。CTLA-Ig4的應用開辟了人為操作ATMs極化的可能性，為糖代謝、炎症和減輕體重提供了新的幹預方式。

2.單克隆抗體：

由於TNF-α和IL-1β是肥胖所致炎症的主要介導因子，因此阻斷這些因子是否可改善肥胖值得探討。臨床研究表明，抗TNF-α抗體未能改善肥胖患者的胰島素抵抗[6,7]，但可降低肥胖人群的血糖水平，並可減少類風濕關節炎患者2型糖尿病的發展速度[7,8]。這表明TNF-α拮抗劑具有潛在的治療益處。

IL-1受體拮抗劑在2型糖尿病患者中可以改善糖代謝，表現出顯著的抗炎作用，但胰島素敏感性未見明顯改善[9];可能與抗IL-1β單克隆抗體促進胰島素分泌有關。

抗CD3單克隆抗體是一種有效的免疫抑製劑，可改善1型糖尿病患者糖代謝水平[10,11]。對於肥胖，曾有學者用抗CD3單克隆抗體(單抗)治療高脂飲食誘導的肥胖小鼠，發現CD3單抗可升高脂肪組織中的Treg細胞數量，同時改善糖耐量和胰島素敏感性;治療3周後，小鼠的體重減輕;治療6周後，抗炎因子IL-10的水平升高，促炎因子MCP-1和TNF-α的水平降低[12]。這表明抗CD3單克隆抗體有增加抗炎性T細胞和誘導M2型巨噬細胞的效應。

三、免疫細胞幹預療法

目前針對免疫細胞的幹預大部分集中在動物實驗方麵，包括Treg細胞、恒定自然殺傷T細胞及2型固有淋巴細胞等。

1.Treg細胞：

Treg細胞在炎性疾病中是一個有效的免疫抑製群體。Eller等[13]發現具有胰島素抵抗的肥胖患者天然調節性T細胞(CD4+FoxP3+Treg細胞)細胞顯著減少，但在其內髒脂肪組織適應性Treg細胞增加，CD4+FoxP3+Treg細胞過繼轉移顯著改善胰島素敏感性，這可能是2型糖尿病新的治療靶點。

2.恒定自然殺傷T細胞(invariant natural killer T cells，iNKT)：

iNKT是一種在進化上保守的固有T細胞。在肥胖的小鼠和人類中，iNKT數目減少，而在手術或飲食治療肥胖後其數目又恢複[14];這說明iNKT對於體重和代謝的維持至關重要。與野生型相比，缺乏iNKT的Ja18缺陷小鼠，在高脂飲食條件下更容易引起體重增加和肥胖，而CD1d的缺陷小鼠，不能呈遞脂質抗原給iNKT，即便是低脂飲食也發生自發性肥胖[14]。缺乏iNKT的小鼠發生的糖耐量異常更為嚴重，且伴有白色脂肪組織(white adipose tissue，WAT)中M1型巨噬細胞的增加[14]，表明iNKT在肥胖相關炎症反應中發揮了重要的作用。相反，iNKT的過繼轉移可改善肥胖，減少脂肪細胞大小和體積，同時改善胰島素抵抗[14]。過繼轉移iNKT細胞或通過α半乳糖苷基神經酰胺(alpha-galactosylceramide，α-GC)脂質配體在體內激活iNKT細胞，可以減少體脂、降低甘油三酯和瘦素水平、減輕脂肪肝、改善胰島素敏感性[15]。

3.2型固有淋巴細胞(type 2 innate lymphoid cells，ILC2s)：

ILC2s是參與固有免疫的一類重要細胞[16]。最近研究表明，ILC2s存在於小鼠的WAT中，可產生效應細胞因子IL-5和IL-13，以保持嗜酸性粒細胞和M2型巨噬細胞各自在WAT的免疫應答[17]。與正常小鼠相比，缺乏嗜酸性粒細胞的小鼠表現出能量消耗減少和肥胖易感性的增加，ILC2可能也參與了肥胖的發病[17]。Hams等[18]研究發現抗體介導的ILC2s受損與肥胖和胰島素抵抗相關，而用IL-25處理小鼠引起ILC2s擴增後可顯著減輕肥胖小鼠的體重。這些研究提示在小鼠中ILC2s可以防止肥胖的發生。Brestoff等[19]進一步的研究發現ILC2s亦存在於人類的WAT中，且其免疫應答的降低與肥胖相關，提示ILC2s在人體中也有助於防止肥胖的發生。ILC2s能產生一種肽類激素meteorin樣蛋白，通過上調解偶連蛋白1可以直接對脂肪細胞起作用[19]。Rao等[20]研究發現，增加循環中meteorin樣蛋白的水平能促進能量消耗，改善糖耐量異常，增加產熱作用和抗炎細胞因子相關基因的表達。這些研究表明，ILC2s能調節脂肪細胞功能和維持代謝平衡，也就意味著我們能夠以ILC2s為靶點，研究出新方法治療肥胖。

上述免疫抑製劑和免疫細胞幹預療法距離臨床治療尚遠，目前臨床上常用於治療肥胖合並糖尿病患者的藥物以二甲雙胍和胰高血糖素樣肽1 (GLP-1)最為普遍，這類藥物最近也被表明具有免疫調節作用。二甲雙胍可激活腺苷酸活化蛋白激酶，減少信號轉導和轉錄激活因子3的活性，從而抑製單核細胞向巨噬細胞的分化，從而減少IL-6、MCP-1等炎症因子，維持M2巨噬細胞表型[21]。GLP-1能增加脂聯素水平並且抑製脂肪細胞炎症因子的產生[22]。GLP-1的治療與炎症因子(如TNF-α、IL-1β及IL-6)水平減少有關，並且增加抗炎性脂肪因子脂聯素的水平[22]。

四、總結

肥胖是一個由基因和環境因素共同調控的流行性疾病。大量的研究表明，免疫細胞，包括單核細胞、粒細胞和淋巴細胞等調節能量代謝障礙與肥胖發生有關。適應性免疫幹預，針對肥胖脂肪細胞上某個抗原的特異性幹預，還是針對免疫終產物(如TNF-α、IL-1β及IL-6等)進行幹預，均會對肥胖產生不同影響，有助於了解固有免疫和適應性免疫以及各種免疫因子在肥胖發生中的作用;尤其是適應性免疫如主要組織相容性複合體Ⅱ及脂肪細胞自身抗原的作用越來越受到重視。因此，更深層次地理解免疫和代謝係統在維持代謝平衡過程中是如何相互作用的，將有助於開展新的治療及預防肥胖的措施。