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Nature:科學家成功解析誘發人類肺腺癌的分子機理

作者:生物穀 來源:轉化醫學 日期:2017-08-07
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近乎一半的人類肺腺癌致癌事件的發病機製研究者並不是很清楚,這常常會引發選擇性靶向療法的開發變得複雜化,然而這些腫瘤在沒有明顯致癌功能的前提下似乎都含有一些突變,包括BRAF的失活性突變。

近乎一半的人類肺腺癌致癌事件的發病機製研究者並不是很清楚,這常常會引發選擇性靶向療法的開發變得複雜化,然而這些腫瘤在沒有明顯致癌功能的前提下似乎都含有一些突變,包括BRAF的失活性突變;近日,刊登在國際雜誌Nature上的一篇研究報告中,來自西班牙國立癌症研究中心(Spanish National Cancer Research Centre,CNIO)的研究人員通過研究發現,小鼠機體中內源性Braf(D631A)激酶失活亞型的表達(相當於人類BRAF(D594A)突變)或會在體內誘發肺腺癌的發生,這就表明,BRAF失活性突變或會誘發肺腺癌事件的發生。

研究者指出,MAPK通路的信號強度非常重要,這不僅表現在腫瘤的發展上,還表現在闡明誘發癌症開始的細胞上,而且對於確定腫瘤亞型也至關重要。RAS-MAPK級聯信號能夠作為一種中心節點將來自膜受體的信號轉導到細胞核內,這種通路在大部分人類癌症中往往處於異常激活的狀態,同時大量研究證據都表明,RAS-MAPK信號水平的上升或會導致細胞毒性產生,進而充當了癌症發生早期的天然屏障;相關研究表明,RAS-MAPK活性的開始或許是機體動態平衡和惡性轉化都需要的,但這往往缺乏令人信服的遺傳性證據。

對不同人類癌症的突變分析結果表明,肺腺癌BRAF熱點或許包含了RAS-MAP激酶通路的組分,而這會促進失活性的突變超過V600E活性突變而占據主要地位,V600E是其它癌症的主要致癌形式,比如黑色素瘤等;然而研究者並不清楚BRAF失活在肺癌進展中的“貢獻量”。

利用公共數據庫進行研究,研究人員在一係列KRAF驅動的人類肺部腫瘤中鑒別出了失活的BRAF突變,隨後研究人員利用小鼠模型進行研究對相關研究結果進行了再現,結果表明,致癌Kras和失活Braf的共表達或許會增強肺腺癌發生的開端,此外,在惡性腫瘤中遺傳性地誘導Braf發生失活突變時,上述組合或許會加速腫瘤進展,讓研究人員意外的是,在相同研究中,他們還發現,單一的Braf失活突變同樣也是誘發肺腺癌出現的致癌事件。

最後研究者表示,本文研究首次提供了遺傳學證據發現,激酶失活的Braf突變會誘導肺腺癌的發生;此外,相關研究結果也表明,攜帶活性減弱BRAF的肺腺癌患者或許會得益於選擇性CRAF抑製劑療法的治療。

原始出處:

Patricia Nieto,Chiara Ambrogio,Laura Esteban-Burgos, et al.A Braf kinase-inactive mutant induces lung adenocarcinoma.Nature(2017) doi:10.1038/nature23297

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