近期的研究已確定基因FTO(fat-mass and obesity-associated gene, 脂肪量與肥胖相關基因)參與諸如肥胖和糖尿病之類的代謝紊亂。然而，FTO調節代謝的精確分子機製仍然未知。在一項新的研究中，來自中國科學院、第四軍醫大學和清華大學的研究人員對美國食品藥物管理局(FDA)批準的藥物進行了基於結構的虛擬篩選，並鑒定出恩他卡朋(entacapone)是一種潛在的FTO抑製劑。相關研究結果發表在2019年4月17日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1”。論文通訊作者為中國科學院北京基因組研究所的楊運桂(Yun-Gui Yang)博士、中國科學院北京生命科學研究所的黃牛(Niu Huang)博士和張二荃(Eric Erquan Zhang)博士。

通過開展結構和生化研究，這些研究人員發現恩他卡朋直接結合FTO並在體外抑製FTO活性。再者，在飲食誘導的肥胖小鼠中，恩他卡朋給藥減輕了體重並降低了空腹血糖濃度。他們鑒定出轉錄因子FOXO1 mRNA是FTO的直接底物，並證實恩他卡朋通過作用於FTO-FOXO1調節軸，對小鼠肝髒中的糖異生(gluconeogenesis)和脂肪組織中的生熱作用(thermogenesis)產生影響。

盡管科學家們進行了長期的研究工作，但是開發能夠調節代謝平衡的治療性幹預措施進展較為緩慢。在這項新的研究中，這些研究人員選擇m6A脫甲基酶FTO作為一種潛在的靶標，並開展計算機輔助的虛擬篩選以便發現FTO的小分子抑製劑。他們鑒定出恩他卡朋是FTO活性的一種選擇性抑製劑，參與調節代謝平衡。這種藥物可用作研究FTO體內功能的一種有用的“工具化合物(tool compound)”。再者，他們解析出的FTO-恩他卡朋晶體複合物結構的結合特征和他們作為概念驗證的結構-活性關係為設計新一代藥物樣FTO抑製劑奠定了結構基礎。他們的從虛擬篩選到命中驗證和從動物生理學到機製闡明的策略，代表著一種對下一代轉化醫學具有潛在價值的說明性模型。

恩他卡朋最初被FDA批準作為一種輔助療法，與左旋多巴(levodopa)和卡比多巴(carbidopa)聯合用於治療帕金森病。從機製上而言，恩他卡朋被認為在外周抑製兒茶酚-O-甲基轉移酶(catechol-O-methyltransferase, COMT)的活性，從而增加左旋多巴的生物利用度並延長它在大腦中的作用時間。鑒於恩他卡朋對FTO有明顯的影響，這些研究人員並不能完全排除它對COMT的影響。然而，人們已報道不同年齡組的COMT敲除小鼠和野生型小鼠之間的平均體重沒有顯著的差異。此外，飲食誘導的肥胖小鼠中的COMT缺乏(通過使用COMT抑製劑或小幹擾RNA)或者人體中的低活性COMT等位基因與2型糖尿病和肥胖的惡化特征有關。基於此，這些研究人員推斷恩他卡朋的代謝作用與FTO的參與密切相關。

這些研究人員鑒定FOXO1 mRNA作為FTO的底物可能有助於發現FTO相關疾病的生物標誌物。作為一種轉錄因子，FOXO1在傳統上被認為是一種難以通過藥物方法加以操縱的靶標。通過抑製FTO選擇性地沉默FOXO1可潛在地用於治療代謝紊亂。

考慮到FOXO1 mRNA不是FTO的唯一直接底物，FTO的其他作用靶標可能具有與肥胖或糖尿病相關的功能性作用。據報道，mRNA分子的5'帽子上的m6Am位點是FTO的底物，並且FTO介導的這個位點的去甲基化降低了mRNA穩定性。然而，這些研究人員報道，他們的RNA-seq結果僅說明了FOXO1 mRNA中的特異性內部m6A位點的存在。FTO表達敲低或FTO活性抑製並不改變FOXO1 mRNA的穩定性。特別地，讓這個特異性的m6A位點發生同義突變有效地阻斷了FTO-FOXO1軸的作用。因此，在這項新的研究中鑒定出的這個內部的m6A位點在介導FTO-FOXO1軸對脂肪組織的生熱作用和肝髒的糖異生的調節作用中是至關重要的。

這項新的研究有一些局限性。這些研究人員知道，從齧齒類動物模型中獲得的數據不能直接外推到人類身上，特別是考慮到小鼠和人類脂肪組織在代謝上的差異。還需要開展進一步的研究來確定恩他卡朋在人體細胞和組織中的相關功效。另一個限製是在這些研究人員開展的動物研究中需要的高劑量的恩他卡酮可能存在問題，這是因為它具有較低的效力和較短的血漿消除半衰期(約0.5小時)。因此，這些研究人員得出結論，他們希望開發具有改善的藥物動力學和藥效學特性的恩他卡朋類似物，用於治療代謝紊亂。