近日，貝勒醫學院的研究人員發現，細胞中的兩個基因拷貝對雌激素信號的反應並不是相同的。相關結果發表在最近的《Nucleic Acids Research》雜誌上。

“雌激素是一種類固醇激素，通過調節細胞中數百個基因的活性來調節個體的多種生物學功能，”文章作者，分子與細胞生物學副教授Fabio Stossi博士說。

很多研究已經闡明雌激素發揮作用的機製。它與核轉錄因子(雌激素受體或ER)結合，後者又與特定的DNA序列相互作用，促進募集參與基因表達調節的調節因子。

“使用分子和成像分析手段，我們在單細胞和等位基因水平上確定了兩個基因GREB1和MYC的表達，其活性受雌激素調節”，該文章的通訊作者，貝勒大學分子與細胞生物學教授Michael A. Mancini博士說。

研究人員利用雌激素處理細胞，進而探究了單個細胞中GREB1和MYC基因的表達，以及每個細胞中單個等位基因的表達。正如預期的那樣，他們發現雌激素在15分鍾內迅速激活了GREB1和MYC基因，但在單個細胞和等位基因水平上對激素刺激都產生了顯著的非同步反應。

“我們的分析表明，種群中細胞的基因激活似乎比我們預期的更加隨機。在單細胞中，該基因的每個拷貝的反應均獨立於其鄰近細胞的反應。”

接下來的實驗旨在確定是什麼原因引起了雌激素觸發的非同步基因激活效應。

首先，研究人員假設細胞對雌激素的反應不同，是因為每個細胞的雌激素受體數量不同。他們驚訝地發現，細胞中表達的雌激素受體的數量並不嚴格決定著細胞是否將激活靶基因。然後，研究人員使用患者相關的組成型活性受體，研究了細胞對雌激素的反應是否取決於雌激素受體的激活狀態，但他們仍然沒有相關性。

接下來，研究人員探索了雌激素受體調節劑參與調節對雌激素的等位基因-應答反應的可能性。他們利用IMC / CAMII的自動化高通量平台，測試了一組小分子表觀遺傳抑製劑，並找到了一種稱為MS049的抑製劑，該抑製劑可顯著提高每個細胞中活性等位基因的數量。

“我們首次能夠在等位基因水平上改變雌激素反應的性質，這表明存在一些信號以維持細胞中等位基因對刺激反應的差異性”。這些發現為哺乳動物細胞中基因表達調控的複雜性質提供了新穎的見解。