■上期病例回顧（2010年12月16日A10-A11版） 　

　　49歲女性，患持續性高鉀血症，4年前曾行左腎及左腎上腺切除術。在隨後3.5年中，患者常自覺全身無力並出現發作性眩暈（幾乎暈厥）。在當地醫院檢查示，血容量不足和高鉀血症。患者接受周期性血容量重建和標準劑量聚磺苯乙烯治療。

　　轉診至梅奧醫院時，患者血壓為正常值低限。實驗室檢查示，血鉀6.7 mmol/L，腎素活性1.4 ng/（ml·h），醛固酮172 pmol/L（6.2 ng/dl）；尿鈉125 mmol/L，尿鉀39 mmol/L，尿滲透壓470 mOsm/kg。

　　轉診醫師提問

　　1. 患者為何出現持續性高血鉀？

　　2. 患者的診斷是什麼？

　　3. 如何治療該患者？

　　病情分析及追蹤

　　此患者可疑為腎素及醛固酮相對缺乏，而非醛固酮抵抗。

　　對患者腎小管鉀濃度梯度（TTKG）進行連續檢測，結果示，其基礎TTKG為3.6。予氟氫可的鬆0.1 mg口服，患者的TTKG迅速上升至6.2，這與醛固酮相對缺乏的診斷一致。

　　患者開始接受0.1 mg/d氟氫可的鬆補充治療。在隨訪過程中，患者血壓升至108~125/65~80 mmHg（共測量6次），血鉀濃度於治療後第2周及第3個月時分別降至5.1 mmol/L和4.4 mmol/L。

　　最終診斷 相對性低腎素性醛固酮減少症（據發生時間判斷，可能與單側腎及腎上腺切除相關）。

　　病因討論

　　鉀的攝入、細胞內外轉移及尿液排泄之間的平衡，決定了血鉀的最終濃度。持續性高鉀血症主要發生於尿鉀排泄減少，常見於以下三種情況，即腎功能衰竭、遠端小管鈉轉運或小管液流量減少、醛固酮減少症。

　　腎功能衰竭

　　通常情況下，一個成年人每日自飲食中攝入約100 mmol鉀，其中90～95 mmol經腎髒排泄，5～10 mmol經胃腸道排泄。每次飲食後，攝入的鉀被快速吸收，然而血鉀濃度卻可維持相對穩定，其原因在於許多激素周密而快速地調節了鉀的跨細胞轉運。

　　當攝入食物後，快速升高的血胰島素和一定程度升高的腎上腺素使新攝入的鉀負荷轉運至細胞內。此後，血胰島素和腎上腺素水平逐漸降低，細胞內鉀將逐漸轉移至細胞外，允許腎髒有足夠的時間逐漸排泄所攝入的鉀。在6~7小時內，經飲食所攝入鉀的淨增加量將大部分經由腎髒排泄。

　　對於腎衰患者，盡管跨細胞轉運可防止急性高鉀血症的發生，但由於胰島素和腎上腺素的作用在飯後數小時內逐漸減弱，因此這些患者最終仍會發生高鉀血症。盡管研究顯示腎衰患者胃腸道的鉀排泄能力會發生代償性增加，但此種代償仍遠遠不夠。因此，腎衰常導致慢性高鉀血症。但對於此患者而言，其腎功能尚可，因此不能以腎衰來解釋其持續性高鉀血症。

　　遠端小管鈉轉運或小管液流量減少

　　當腎髒有充足的腎小球濾過率（GFR）時，遠端小管對鈉和水的轉運增加將產生電梯度和稀釋性小管液，促進鉀排泌。因此，當遠端小管鈉轉運減少和出現少尿時，腎髒對鉀的排泌能力受損，導致高鉀血症。

　　對於此患者，盡管切除了單側腎髒，但其腎髒清除功能仍保持較好[估計的GFR為76 ml/（min·1.73m2）]，因此持續性高血鉀不能由其輕度的腎功能異常解釋。

　　患者無少尿亦無尿鈉濃度降低，因此這些因素也不能解釋其持續性高鉀血症。

　　醛固酮減少症

　　低腎素性醛固酮減少症（絕對或相對）成年患者常有糖尿病、高血壓和腎功能異常，血液學檢查常顯示為不同程度的高氯血症酸中毒、腎素活性及醛固酮濃度降低。但回顧此患者病史，其並未出現上述已為人們熟知的改變，因此數年來其主管醫師一直沒有懷疑該患者是否為低腎素性醛固酮減少症。

　　醛固酮調節體內鈉鉀平衡的生理機製 醛固酮在調節體內鈉鉀平衡中發揮了重要作用。當腎素-血管緊張素-醛固酮係統（RAAS）受刺激或發生高鉀血症時，將導致醛固酮的產生。醛固酮可與腎單位集合管主細胞上的鹽皮質激素受體（MR）結合並使之激活，進而可刺激上皮細胞鈉通道（ENaC）的形成及在管腔側的表達，最終使鈉吸收增加（圖1）。

　　鈉吸收增加可導致腎小管腔內負電位產生，刺激鉀和質子分泌。體外及動物（大鼠和狗）研究顯示，醛固酮也可通過上調腎小管潤細胞上頂端質子泵的表達，以非鈉依賴的形式直接刺激質子分泌。

　　醛固酮與酸堿平衡穩定 盡管所有的醛固酮減少症患者都會出現某種程度的高鉀血症，但並非均會發生高氯血症酸中毒（這與大鼠及狗等動物試驗結果不同）。

　　佩雷斯（Perez）等以一組雙側腎上腺切除患者為對象的研究顯示，高氯性酸中毒僅發生於腎功能存在中重度異常[GFR為15～39 ml/（min·1.73m2）]的患者，腎髒清除功能較好者[GFR為63～142 ml/（min·1.73m2）]不會發生。論文發表於《腎單位》（Nephron 1976，17:461）雜誌。佩雷斯等進一步研究發現，盡管腎功能較好的患者不存在明顯的酸中毒，但其尿銨的排泌已輕度減少，而這種減少效應在腎髒功能異常者中則被放大。

　　這些研究提示，醛固酮在某種程度上維持或參與了機體酸堿平衡的穩定。當腎功能良好時，醛固酮不足對腎髒排酸的影響可獲得補償；當腎功能降低時，補償效應被消弱，醛固酮不足所致酸排泌減少的效果將被顯示出來。此外，腎功能降低本身亦會使腎髒對碳酸氫鹽的調控與再生能力減弱，導致酸中毒。

　　一項病例研究表明，高鉀血症通過改變腎小管上皮細胞銨的產生，促使了高氯血症酸中毒的發生。這亦顯示了腎髒對酸堿平衡調節作用的整體性。與上述臨床研究一致，另外幾項臨床研究均顯示，為醛固酮減少症患者補充外源性鹽皮質激素僅能部分糾正酸血症。

　　總之，醛固酮如何在人體內經腎髒調節酸的排泌目前尚不完全清楚。然而，在本病例中，我們可以認為，患者所保留的腎功能補償了醛固酮不足對腎小管酸排泌的影響。

　　腎素與管球反饋和水調節 此患者腎素活性較低，這與其容積不足的狀態不相稱。上述狀況的出現與其單側腎切除相關，因為腎髒是循環中腎素的主要來源。

　　腎素是腎素-血管緊張素-醛固酮係統（RAAS）級聯反應中的限速步驟。由於低腎素血症的存在，可以預測此患者腎素下遊的效應物質的水平亦應有相應下降，這其中包括效果最為強大和突出的血管緊張素Ⅱ。眾所周知，血管緊張素Ⅱ參與了管球反饋和體內水平衡的生理調節。因此，RAAS級聯/血管緊張素Ⅱ的異常將導致管球反饋和水調節的改變。

　　管球反饋是維持內環境穩定的負反饋環路。當髓袢升支末端的鹽濃度異常升高時，致密斑細胞將感知改變，引起入球小動脈血管收縮和腎小球濾過率（GFR）下降，從而限製遠端小管失鹽；當髓袢升支末端鹽濃度降低時，則引起相反的效應。管球反饋由球旁入球小動脈上的A1腺苷受體激發，並同時需要血管緊張素Ⅱ作為輔助激活因子增強管球反饋。研究顯示，血管緊張素轉換酶或血管緊張素Ⅱ受體（AT1）缺陷將導致腎性失鹽。

　　對於此例患者，其低血壓和不恰當地腎性失鹽可能是腎素相對缺乏所致管球反饋不足的結果。此外，盡管存在低血壓，但患者的GFR仍保持良好亦反映了管球反饋不佳致GFR下降不足。

　　RAAS對水平衡的調節也發揮了重要作用。血管緊張素Ⅱ刺激口渴反應，引起水攝入增加。在腎髒水平，RAAS可增進精氨酸加壓素（AVP）介導的水瀦留。在編碼腎素、血管緊張素Ⅰ轉換酶、AT1（包括AT1a和AT1b）受體或單純AT1a受體等各級RAAS係統組分基因缺陷的小鼠中，均存在多尿和不恰當腎水消耗。

　　至於此例患者，盡管處於低血容量狀態，但在每次檢查時，其血鈉濃度始終維持於正常值高限（＞139 mmol/L）。這種鈉濃度高於預料的可能原因為，RAAS係統缺陷致水調節能力下降。

　　醛固酮減少症診斷標準 包括：① 腎上腺糖皮質激素功能正常；② 醛固酮分泌減少；③ 腎小管對外源性鹽皮質激素反應增強。

　　腎小管鉀濃度梯度（TTKG）對於鑒別高鉀血症患者的病因是明顯的醛固酮缺乏，還是相對低醛固酮血症或醛固酮抵抗很有幫助。TTKG是皮質集合小管末端尿液與血漿間的鉀濃度梯度指數（圖2），其可用於估算醛固酮活性。當高鉀血症患者的TTKG＜5.0時，強烈提示存在低醛固酮血症。

　　對於此例患者，其腎上腺糖皮質激素功能正常，但其同時存在高鉀血症和基礎TTKG偏低，提示鉀排泄不足。考慮到該患者有單側腎及腎上腺切除史，且血腎素活性相對較低，因此懷疑其為腎素及醛固酮相對不足。

　　進一步行鹽皮質激素（氟氫可的鬆）激發試驗的結果，以及患者對補充氟氫可的鬆持續應答、血清鉀濃度和血容量恢複正常的表現，最終證實此患者為相對性低腎素性醛固酮減少症。

　　低腎素性醛固酮減少症的治療 

       對於血壓低或正常的低腎素性醛固酮減少症患者，鹽皮質激素替代治療和碳酸氫鈉治療有效。

　　對醛固酮抵抗或相對不足的患者（如本例患者），可能需要使用超生理劑量的鹽皮質激素，判斷劑量是否足夠的標準是血清電解質和容量是否恢複至正常。

　　對於存在高血壓的低腎素性醛固酮減少症患者，其常表現為體內總鈉含量和細胞外液容量增加，而鹽皮質激素或含鈉製劑可進一步增加細胞外液容量並激發容量相關並發症（如心力儲備受限患者出現高血壓惡化和症狀性心衰）。對此類患者的治療措施包括規律使用鉀結合樹脂與噻嗪類或襻利尿劑。

　　對於所有的低腎素性醛固酮減少症患者，均應限製鉀的攝入和避免使用增高血鉀的藥物，這其中包括（但不限於）RAAS級聯各級成分拮抗劑、前列腺素合成酶抑製劑（非類固醇類抗炎藥）、β阻滯劑和保鉀利尿劑。[3710801]（張眉 翻譯）

　　本病例學習要點

　　● 單側腎及腎上腺切除可引發相對性腎素和醛固酮不足。

　　● 相對性腎素和醛固酮不足可能表現為不恰當地腎性失鹽、低血壓和高鉀血症，並導致各種並發症。

　　● 通過鹽皮質激素激發試驗及補充鹽皮質激素可恢複血容量和血鉀平衡的表現，可對患者進行確定診斷。

　　● 對存在失鹽和持續性高鉀血症的成年患者，應考慮存在相對或絕對低腎素性醛固酮減少症，正確的治療對避免嚴重並發症的發生非常重要。