目前全球超重以及肥胖的發生率逐年上升，尤其是兒童和青少年肥胖問題越來越嚴峻。肥胖不僅造成諸多生活負擔，而且會增加高脂血症、2型糖尿病、脂肪肝、冠心病、中風、高血壓、骨關節炎等一係列疾病的發生風險，因此需要積極幹預治療。超重和肥胖患者的治療應包括增加體力活動和減少熱量攝入[1,2]，當行為改善不足以獲得理想體重和代謝指標時，則需要給予藥物治療[3]。通常減肥藥物建議用於體質指數(BMI)>30kg/m2或BMI≥27kg/m2同時伴有肥胖相關性疾病的患者[4]。

在過去幾十年裏，諸多減肥藥先後上市，但很多後期因嚴重不良反應而被撤市，目前亦有一些新藥正在研發中，這些減肥藥主要通過中樞和外周兩種作用方式來控製食欲和減輕體重，下麵我們將對常見減肥藥的療效和安全性進行闡述。

中樞性減肥藥

1.擬交感神經藥

擬交感神經藥屬於第一代中樞性減肥藥，其作用類似於去甲腎上腺素，主要用於抑製食欲，是目前在美國唯一可以用於肥胖症治療的中樞性減肥藥，隻批準短期(≤12周)應用，而撤出歐洲市場多年。這類藥包括芬特明(Phentermine)、苯甲曲秦(Phendimetrazine)、安非拉酮(Diethylpropion)和苄非他明(Benzphetamine)等。其中芬特明是一個曆史悠久的擬交感神經藥，於1968年被美國食品和藥品管理局(FDA)批準短期治療肥胖，臨床研究顯示，無論是連續性或間斷性應用芬特明均會減輕體重[5,6]。芬特明和安非拉酮的減重療效可以維持整個治療期，且不產生耐藥，無需增加劑量，但這些數據大部分來自短期試驗。擬交感神經藥物的不良反應有失眠、口幹、乏力和便秘，還可以升高血壓。因為此類藥是食欲抑製劑，存在濫用的情況，且具有成癮的風險，因此是美國毒品管製機構高度管製藥品之一。美國一項在減肥醫生中進行的調查顯示，擬交感神經藥的臨床應用較西布曲明和奧利司他更為頻繁，且經常被超期(>12周)應用[7]，而且目前尚缺乏此類藥物長期應用的臨床數據，專家提醒醫師處方此類藥物時應當慎重。在20世紀90年代，5-羥色胺釋放劑芬氟拉明(Fenfluramine)和D-芬氟拉明(D-Fenfluramine)就因長期應用導致致死性原發性肺動脈高壓和心髒心瓣膜病而被撤出市場。如果醫生確定需要超期使用此類藥物，則需要獲得患者的書麵知情同意書，並考慮間歇性給藥。

2.西布曲明(Sibutramine)

西布曲明是去甲腎上腺素/5-羥色胺再攝取抑製劑，1997年由FDA批準上市。西布曲明可被肝髒細胞色素P450迅速代謝產生兩個可以控製食欲和消耗能量的代謝產物[8]。最初的臨床試驗數據顯示，西布曲明不僅可以有效地降低肥胖患者的體重和腰圍，而且可以改善肥胖高血壓或糖尿病患者的胰島素抵抗和炎症水平[9-12]。聯合二甲雙胍治療可以更好地改善糖尿病患者的體重、糖化血紅蛋白、空腹胰島素、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)和脂聯素水平[13]。

2010年，西布曲明因增加心血管疾病風險被先後撤出歐洲和美國市場。此結論來源於SCOUT試驗[14]。SCOUT試驗是前瞻性的隨機對照雙盲研究，研究人群為10744例55歲以上的超重或肥胖者，其中97%有心血管疾病、88%有高血壓、84%有2型糖尿病。所有受試者除了參加體重管理計劃之外，需先接受為期6周的單盲導入期治療，之後9804例受試者以雙盲的方式隨機分配到西布曲明組(4906例)和安慰劑組(4898例)。主要終點事件是首次出現的非致命性心肌梗死、非致死性卒中、心髒驟停後的複蘇或心血管死亡。結果顯示，導入期受試者平均體重下降2.6kg，隨機分組後西布曲明組體重進一步下降了1.7kg。但西布曲明組主要終點事件風險為11.4%，安慰劑組為10.0%(P=0.02)，其中非致死性心肌梗死和非致死性卒中西布曲明組的發生率分別為4.1%和2.6%，而安慰劑組為3.2%和1.9%(非致死性心肌梗死P=0.02，非致死性卒中P=0.03)，心血管死亡和其他原因的死亡率兩組之間無差異。因此，該研究表明既往有心血管疾病史的受試者長期服用西布曲明會增加非致死性心肌梗死和非致死性卒中的風險，同時與安慰劑相比僅有輕度的體重下降且目前尚無停藥後減重效果可維持的數據，基於以上考慮FDA最終暫停了該藥的使用。

3.利莫那班(Rimonabant)

利莫那班是大麻素受體拮抗劑，主要阻斷特定類型受體CB1受體從而控製食欲。幾項臨床試驗證明利莫那班可以降低體重和腰圍，並改善心血管代謝危險因素[15-17]，例如：SERENADE研究[17]，該研究是為期6個月的隨機對照雙盲試驗，研究人群為肥胖的2型糖尿病患者，服用利莫那班20mg/d可以顯著降低糖化血紅蛋白、空腹血糖和血脂水平。服藥6個月後利莫那班組體重下降6.7kg，腰圍減少6cm，而安慰劑組體重下降2.8kg，腰圍減少2cm，兩組具有統計學差異。利莫那班一般耐受性良好，常見的不良反應是惡心。2006年被歐洲藥品管理局(EMA)批準上市，但後來有報道顯示，服用利莫那班的患者具有嚴重的抑鬱症和自殺念頭[18]，因此該藥一直未得到FDA批準，而且FDA谘詢委員會建議賽諾菲-安萬特公司撤銷利莫那班在美國的應用許可申請。雖然之後此藥在歐洲市場仍保留了一段時間，但不斷報道的數據顯示，利莫那班引起的相關精神不良事件數目是安慰劑的兩倍，因此在2008年，EMA最終暫停了利莫那班在歐洲的銷售權。

4.洛卡西林(Lorcaserin)

洛卡西林是5-羥色胺(5-HT2C)受體的激動劑，是一種新型的中樞性減肥藥，目前正處於臨床試驗期。洛卡西林是一個具有高親和力的5-HT2C受體完全激動劑，但與其他大量的G蛋白偶聯受體(GPCRs)和離子通道缺乏親和力[19]。對於5-HT2A和5-HT2B受體兩個亞型，洛卡西林分別具有15倍和100倍的選擇比。其療效在三個關鍵的3期臨床試驗中進行了評估，其中兩個研究的受試人群為健康肥胖患者，一個為合並有2型糖尿病的超重或肥胖患者。與安慰劑相比，應用洛卡西林52周後健康肥胖者體重下降3.6kg[20]和2.9kg[21]，合並糖尿病的肥胖者下降3.1kg[22]。盡管人們普遍認為具有選擇性的5-HT2C完全激動劑會增加療效，但洛卡西林的減肥效果類似於間接5-HT2C受體激動劑D-芬氟拉明。而且洛卡西林減重的能力不如利莫那班[16,23]或西布曲明[24]，因此FDA在未批準函中描述到洛卡西林的療效最小[22]。洛卡西林對心血管代謝危險因素的影響報道各異，這與統計樣本量小有關，因此，總體看來洛卡西林的臨床受益較小。

洛卡西林常見的不良事件與其激活5-羥色胺有關，報道的有視力模糊、頭暈、嗜睡、頭痛、腸胃不適及惡心[20,25]。在一個臨床藥物試驗經驗豐富的誌願者中進行的研究顯示，高劑量的洛卡西林可使患者出現“漂浮感”、“精神恍惚”和“愉悅感”[26]。因此FDA聲明，即便此藥被批準，洛卡西林在美國也是被高度管製的藥品[22]，同時在洛卡西林的非批準函中指出了另一個安全問題，動物試驗顯示，應用洛卡西林雌性大鼠乳腺腺癌和雄性大鼠腦星形細胞瘤的發生增加。2012年1月，Arena公司宣布將重新提交新藥申請(NDA)以回答FDA提出的洛卡西林相關安全問題[22]。