外周性減肥藥

1. 奧利司他(Orlistat)

在缺乏中樞性減肥藥的歐洲市場，對於單純性肥胖症患者來說，奧利司他是唯一可以被處方的減肥藥，而在美國其是唯一被FDA批準可以長期用於肥胖症治療的藥物，常規劑型為120mg，低劑量劑型60mg被批準為非處方藥。奧利司他是一個選擇性的胃和胰脂肪酶的強效抑製劑，可以阻止脂肪從腸道吸收。一項在3304例超重患者中進行的為期4年的雙盲、隨機、對照研究顯示，服用奧利司他第一年後，21%的糖耐量低減(IGT)患者體重下降>11%，而安慰劑組<6%。在剩下的3年間，受試者體重有所回彈，到第4年年底，奧利司他組患者體重下降6.9%，安慰劑組<4.1%，而且IGT患者向糖尿病的轉換率減少了37%[27]。

奧利司他在青少年中亦有研究。在539名青少年中，奧利司他使BMI降低了0.55kg/m2，而對照組同比增長0.31kg/m2[28]。

奧利司他不良反應與阻斷三酰甘油在小腸內的消化有關[5]。服藥初期糞便脂肪損失和相關的胃腸道症狀較為常見，但隨著患者適應此藥，這些症狀會逐漸消失。奧利司他可導致少量的脂溶性維生素減少，少數患者可能需要補充維生素。因為臨床中很難判斷哪個患者需要補充維生素，因此建議患者睡前常規服用多種維生素。除阿昔洛韋之外，奧利司他不影響其他藥物的吸收。奧利司他導致的嚴重肝損傷極為罕見，在過去10年間，美國報道1例，其他地方報道13例，目前尚不能明確其與奧利司他的應用有關，但如果患者出現瘙癢、黃疸、蒼白色糞便或厭食，應及時就診。

2. 新利司他(Cetilistat)

新利司他是一個較新的胃胰脂肪酶抑製劑，目前正在肥胖患者中進行療效的評估，其報道與奧利司他相比具有較少的不良反應[29]。

具有減重效果的降糖藥

2型糖尿病的發生緊隨肥胖而來，減重可以降低糖尿病的發生，同時亦是糖尿病的一線治療。因此，降糖藥的減重效果被人們越來越重視，目前4種降糖藥具有減重的證據。

①二甲雙胍(Metformin)：二甲雙胍是FDA批準的一個雙胍類藥物，其具有很好的安全性，大量試驗證明其可以減少IGT人群向糖尿病轉化。有個別試驗探討了其對體重的影響。法國一項研究BIGPRO是在324例中年代謝綜合征患者中進行的，服用二甲雙胍的患者體重下降了1～2kg[30,31]。評價二甲雙胍減重療效最佳最長的試驗是DPP研究。在最初的2.8年期間，二甲雙胍組患者體重下降2.9kg，顯著優於對照組0.42kg。減重效果與依從性密切相關，依從性良好的患者體重下降達3.5kg，而且在隨後的8年中減重效果能夠很好地維持，而依從性差的患者體重反而增加0.5kg，8年期間的減重效果與安慰劑組無差異[32]。

②普蘭林肽(Pramlintide)：普蘭林肽是修飾後的胰澱粉樣多肽，其隨胰島素從胰腺β細胞分泌而來。普蘭林肽已被FDA批準用於治療糖尿病，在臨床試驗中發現具有一定的減肥作用。我們知道瘦素來自脂肪細胞，可以負反饋大腦抑製食物攝入，但在臨床試驗中，瘦素的減重療效令人失望，但與普蘭林肽聯合應用6個月的試驗顯示，可以顯著地降低體重[33]，但此方麵還有待於進一步的研究數據證實。

③艾塞那肽(Exenatide)：艾塞那肽是一個39氨基酸肽，產生於毒蜥蜴唾液腺，與胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)有53%的同源性，但它有一個更長的半衰期。艾塞那肽已經由美國FDA批準用於二甲雙胍或磺脲類藥物控製不佳的糖尿病患者的治療。許多臨床試驗都顯示其在降低血糖的同時具有明顯地降低體重的作用[34,35]，有趣的是這些體重下降的患者並沒有接受生活方式改變，其主要的不良反應有頭痛、惡心、嘔吐。

④利拉魯肽(Liraglutide)：利拉魯肽是另一個GLP-1激動劑，與GLP-1有97%的同源性，半衰期長達13h。一個為期20周的歐洲多中心臨床研究顯示，每日注射利拉魯肽1.2、1.8、2.4和3.0mg分別可以使體重下降4.8、5.5、6.3、7.2kg，明顯優於安慰劑組(2.8kg)和奧利司他組(4.1kg);而利拉魯肽3.0mg/d組76%的受試者體重下降>5%，而安慰劑組隻有30%體重下降>5%[36]。頭對頭的研究還顯示，利拉魯肽與艾塞那肽在減重方麵療效接近[37。利拉魯肽不僅可以減輕體重、減少糖尿病前期的發生，而且可以有效地降低血糖，因此是肥胖的糖尿病患者的一個良好選擇。

綜合上述數據，我們可以得出這樣的結論，即使奧利司他在減重療效上不如其他藥物，但鑒於其心血管安全性和對血糖控製的益處，是目前唯一可以長期應用的減肥藥，除奧利司他以外，在美國亦可應用芬特明，但僅限於短期使用。目前FDA正在受理一些新研發的藥品，一方麵我們期待具有較好療效和安全性減肥藥出現，另一方麵我們也需要重視肥胖問題，肥胖是多種慢性病的根源，我們應逐漸形成一種以體重為中心的慢性病管理模式，在處方慢性病藥品的同時需考慮藥物對患者體重的影響，盡量避免使用增加體重的藥物，像GLP-1此類具有減重效果的慢性病藥物應作為首選。

參考文獻

(略)