肥胖症已經成為危害人類健康的世界性問題，目前減重治療的手段包括生活方式的調整、行為治療、藥物治療以及減重手術等。就治療肥胖而言，飲食和運動仍然是最常用的策略，但遺憾的是，這種方法在大多數情況下已被證明無效，且很難被患者所堅持。因此，在肥胖患病率日益增高的情況下，有效且安全的減肥藥物具有廣闊的應用前景[1]。

由於還沒有專門用於提高產熱作用(基礎代謝率)的藥物被批準臨床使用，目前真正被批準可以被長期用於減重的藥物主要分為兩類：①作用於中樞神經係統的食欲抑製劑如已經被撤市的芬氟拉明、西布曲明，以及2012年被美國食品與藥品管理局再次批準的兩種減肥藥苯丁胺和托吡酯的複方緩釋製劑Qsymia及選擇性5-羥色胺受體激動劑Lorcaserin等;②抑製腸道吸收脂肪的藥物如奧利司他。

一個理想的減肥藥物需要具備長期應用有效且安全、無明顯不良反應的特點，然而，迄今為止，還沒有一個藥物能夠滿足以上要求。特別是有了西布曲明因為心血管事件被迫全球下市的前車之鑒，我們對減肥藥物的不良反應尤為關注。本文就目前臨床被批準可以長期使用的減肥藥物的常見不良反應進行簡要綜述。

心血管係統不良反應

肥胖是心血管疾病危險因素之一，故減肥藥物的心血管不良反應尤其令人關注。一般而言，心血管係統不良反應多見於抑製食欲的一類藥物。業已證實，下丘腦攝食中樞的功能異常在肥胖症的發生及發展中起著重要的作用。研究發現，在下丘腦的漏鬥核和弓狀核含有兩種功能相反的神經元核群來調節機體的攝食功能，即下丘腦腹內側的飽中樞與下丘腦外側區的攝食中樞。各種化學物質如葡萄糖、二氫丁酸、遊離脂肪酸、去甲腎上腺素、胰島素等可通過對飽中樞和攝食中樞的作用，引起中樞產生饑餓感或飽脹感。神經藥理學研究證明，上述中樞神經係統通路中的兒茶酚胺類神經遞質，如去甲腎上腺素、多巴胺及5-羥色胺的變化可引起攝食行為的改變。抑製食欲的這類減肥藥物就是通過刺激上述一種或多種神經遞質的生成、釋放，並抑製其再攝取，從而達到抑製食欲、減少攝食和減輕體重的治療目的。

同時，研究還發現，人類大腦中那些參與食欲及新陳代謝調節的部位也參與交感神經活化及動脈血壓的調節。一些能夠抑製食欲及促進新陳代謝的因素可以增加交感神經興奮性及動脈血壓，這也讓本類減肥藥物對心血管係統的影響成為目前臨床關注的焦點之一。

5-羥色胺受體廣泛分布於中樞神經係統，包括控製情緒反應的高級中樞以及下丘腦和孤束核的食欲調節區。針對5-羥色胺能係統的減肥藥物已經有很長的曆史。芬氟拉明以及更有活性的右旋芬氟拉明，可以引起神經元和血小板內源性5-羥色胺釋放，於1973年被FDA批準作為肥胖的輔助治療藥物。它們通過促進5-羥色胺釋放並抑製其再攝取，可使患者產生飽腹感從而抑製食欲。芬氟拉明和芬特明的組合，在20世紀90年代中期被廣泛應用，這一組合可以非常有效地抑製食欲，進而導致體重下降約10%，但是臨床廣泛應用不久就發現其易導致心髒瓣膜病變[2]及肺動脈高壓， 1997年該藥在美國等國家被禁用。

另一個為大家所熟知的是5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑製劑西布曲明。2010年歐洲藥品管理局人用藥物委員會依據一項西布曲明安全性評價的結果，建議在歐洲範圍內暫停其上市許可。此項隨機、雙盲、安慰劑對照的研究名為“西布曲明心血管終點試驗(Sibutramine Cardiovascular Outcomes SCOUT)”，始於2002年，曆時約6年， 共涉及10000例55歲及以上、超重或肥胖、有心血管疾病史或2型糖尿病史、或還存在其他心血管疾病風險的受試者。試驗結果與安慰劑對比，發現雖然西布曲明療效顯著，可以顯著降低患者的體重，並降低患者低密度脂蛋白膽固醇等心血管危險因子[3]，但它增加嚴重、非致命性心血管事件的風險以及腦卒中或心髒病發作等[4]。基於這一結果，西布曲明已從歐洲和美國市場撤回。

進一步研究發現早期的食欲抑製劑如芬氟拉明和右旋芬氟拉明為低選擇性5-羥色胺受體激動劑，此類約物的風險是通過激動5-羥色胺受體5-HT2B引起的。後者在瓣膜間質細胞和肺動脈平滑肌細胞表達，而對食欲的抑製主要是通過調節5-HT1B和5-HT2C而實現的。為了能夠有效抑製食欲且盡可能減少不良反應，最好能開發出選擇性針對5-HT2C受體，而對5-HT2A和5-HT2B很少或者沒有作用的選擇性藥物。Lorcaserin就是這樣一個藥物，它選擇性針對5-HT2C受體[5]，親和力分別是5-HT2A和5-HT2B受體的15倍和100倍。最近，一項為期12周的II期臨床試驗顯示，Lorcaserin具有減肥作用，而對心髒瓣膜和肺動脈壓沒有任何影響[6]。而最新的一項大型IIl期臨床試驗結果顯示，Lorcaserin具有顯著的減肥效果，且此藥兩年應用觀察期間並沒有發現相關性心髒瓣膜病例的報告[7]。另外研究還發現，在減肥同時，該藥還能改善心率、血壓以及低密度脂蛋白膽固醇水平[8]，因此，該藥對有心血管風險因素人群也具有明確的益處。然而，曆史教訓仍要吸取，Lorcaserin的療效和安全性仍有待進一步觀察。從Lorcaserin的成功上市說明通過作用於高選擇性靶點達到有效且相對安全的減肥目的是將來減肥藥物發展的方向之一。

為了減少減肥藥物心血管不良反應，也可以在能量平衡調控途徑中選擇多靶點治療，這已經成為潛在的更安全更有效的藥物研究策略。長期以來，研究者不斷探索通過不同作用機製的藥物聯用以達到有效控製體重，而且盡可能降低不良反應的目的。雖然芬氟拉明和芬特明的組合以失敗而告終，但另外一個藥物Qsymia(苯丁胺和托吡酯的複方緩釋製劑)由於療效確切[9]，於2012年被FDA正式批準用於成人肥胖症的治療。

苯丁胺於上世紀70年代初上市，在美國被批準用於短期(≤12周)治療肥胖症，屬去甲腎上腺素能再攝取抑製劑，能刺激交感神經係統釋放去甲腎上腺素，由此產生抑製食欲和誘導飽腹感效應。其常見不良反應包括高血壓、心動過速和心悸等。托吡酯是FDA批準用於治療癲癇的藥物，確切作用機製還不明確，它的一個不良反應是使體重減輕。臨床試驗已證實其可以劑量依賴性方式減少饑餓感和促使體重下降，故也常被用於減重目的。而在托吡酯中加用苯丁胺，利用兩藥在誘導飽腹感方麵具有不同、但互補的作用機製，就能在維持托吡酯減重效果的同時降低其用藥劑量，提高安全性和耐受性。最新的研究發現，使用Qsymia患者中並沒有導致心髒病和中風發生率升高的現象[10]。然而，專家仍建議對於使用本藥物的患者推薦例行心率監測且不推薦用於近期心髒或腦血管疾病病情不穩定的患者。

關於奧利司他心血管方麵的作用，現有的研究發現本藥可以使心血管獲益[11]，心血管方麵的不良反應報道相對比較少見，偶有患者會出現下肢水腫及高血壓，發生機製尚不清楚。