消化係統不良反應

消化係統不良反應是所有藥物不良反應中最為常見的一類。幾乎所有的減肥藥物都會出現不同的消化係統不良反應。其中最為常見的是奧利司他。

奧利司他於1998年首次上市，是迄今在全球範圍內獲得批準的唯一一個胃腸道和胰腺脂酶抑製劑，可特異地與胃腸道胰脂酶三酰甘油(triglyceride，TG)結合位點發生不可逆的結合，以共價鍵與脂肪酶活性基團中的絲氨酸殘基不可逆結合而抑製其活性。服用該藥後飲食中大約30%的TG不被分解和吸收，隨糞便排出體外;同時，TG的分解產物甘油、遊離脂肪酸及甘油單脂的產生也相應減少，膽固醇在小腸的吸收亦相應減少，促進了能量負平衡從而達到減重效果。奧利司他可以降低脂肪的吸收率以達到減重的目的[12]，這同時也是這些藥物引起最常見的胃腸道不適和腹瀉等不良反應的原因所在。一般在服藥後12～48h就會出現脂肪瀉等消化係統不良反應，有時會因肛門排氣帶出脂肪便而汙染內褲，或者排便很急，影響患者生活質量。有些學者建議應用本藥物的患者進食低脂飲食以避免以上不良反應且可以使藥物發揮最佳效果。研究還發現患者胃腸道反應大多數症狀較輕，多在治療早期(前3個月)出現，為一過性，患者可以耐受，不需停藥。因此，建議醫生在治療時，應對患者進行膳食指導，給予低熱量、低脂肪飲食，且將每日脂肪攝入量分布於三餐中，使他們營養均衡且可以降低藥物引起的胃腸道不良反應。

西布曲明、Qsymia、Lorcaserin等藥物消化係統不良反應相對於奧利司他較為少見，主要包括惡心、便秘和口幹等。

肝髒不良反應

肝髒為代謝的主要器官，也是藥物解毒的主要髒器，藥物在肝髒中可達較高濃度，大多數藥物對肝髒都有損傷，重者可致肝炎、肝脂肪變、肝壞死甚至危及生命。

肝髒的損害在近幾年也成為奧利司他使用過程中被關注的嚴重不良反應之一。雖然奧利司他治療期間極少出現肝氨基轉移酶和堿性磷酸酯酶升高，但近幾年不斷有服用奧利司他導致肝損害甚至肝衰竭的病例報道。雖然基於目前的數據，還不能確認使用奧利司他與嚴重肝損害之間的關聯性[13,14]，也沒有已知的機製說明奧利司他導致肝功能的損傷，但FDA和CFDA均對奧利司他導致嚴重肝損害進行了警示，並對奧利司他製劑說明書中關於不良反應及注意事項部分涉及肝髒的內容進行了更新。由於使用奧利司他治療者大多需要長期服用，因此提示，服用奧利司他應在醫生指導下用藥，並定期檢測肝功能，如患者出現肝功能障礙的症狀和體征(如食欲減退、瘙癢、黃疸、尿色深、糞便色淺、腹部右上象限疼痛等)，應立即停用奧利司他和其他可疑藥品，並檢驗肝功能。

中樞神經係統不良反應

西布曲明中樞神經係統不良反應主要表現為頭疼與頭暈。另外，還會出現幻聽、幻視、妄想等不良反應，亦有出現精神運動性興奮的報道。不僅如此，西布曲明對神經精神係統的影響尚與藥物的劑量呈正相關性。其引起神經精神異常可能與它通過抑製神經細胞對5-羥色胺的再攝取達到增加飽腹感、降低食欲而減肥的作用機製相關。

Qsymia成分之一托吡酯的最常見不良反應是疲乏、意識模糊、感覺異常、味覺改變。研究者觀察到高劑量Qsymia治療的患者中超過5%的人出現了感覺異常、頭昏、味覺異常等不良反應，但對引起情緒異常方麵實驗組和對照組之間沒有差別。關於Lorcaserin的研究發現超過5%的使用該藥的患者出現頭痛、頭暈、疲勞等症狀。

奧利司他的臨床研究中也觀察到一些少見的神經精神係統不良反應，如焦慮、疲勞等。

營養不良相關的不良反應

由於減肥藥物需要長期服用，這就可能會導致營養物質的缺乏。特別是奧利司他，長期應用有脂溶性維生素缺乏的危險。研究發現，長期使用奧利司他可以導致人體維生素D、維生素E及維生素K等缺乏。因此，有脂溶性維生素缺乏症的患者要慎用該藥物，對於那些長期接受奧利司他治療的患者建議在用藥前或後至少2h服用多種維生素複合製劑來補充這些維生素。

致畸作用

由於有大量育齡期女性服用減肥藥物，所以該類藥物的致畸作用也令人關注。已有研究表明，胎兒接觸托吡酯後，會增加唇裂甚至齶裂的風險。因此，FDA要求Qsymia上市後實施一項風險評估與降低策略，告知處方者及用藥者，妊娠早期接觸本品，極可能導致胎兒缺陷。故育齡婦女在服藥期間應采取有效避孕措施，而服藥治療前的妊娠檢查應呈陰性，即孕婦忌用本品。

奧利司他對妊娠的影響缺乏相關的臨床數據，但FDA將其妊娠安全性分級為B級;藥物是否經乳汁排泄尚不清楚。因此，建議該藥不用於18歲以下兒童以及妊娠、哺乳期婦女。

其他藥物不良反應

其他的不良反應還包括變態反應，指藥物引起的病理性免疫反應，亦稱過敏反應，是少數患者對某種藥物的特殊反應，表現為皮疹、蕁麻疹、皮炎甚至過敏性休克等。變態反應可以發生於任何一種減肥藥物，但臨床很少見。

減肥藥物對腎髒的損害非常少見，但有患者使用西布曲明致腎病綜合征以及使用奧利司他發生急性腎損害的報道[15]。近年，還有報告稱奧利司他可能增加腎結石的風險，需要臨床醫生高度重視。

肥胖已經成了一種常見病和多發病，給個人和社會帶來很大負擔，因此，具有更高耐受性和更好效果的減肥藥物無疑是很重要的未來研究目標。然而，縱觀減肥藥物的發展曆史，這類藥物的命運的確是一路坎坷。事實上，減肥藥物發展的曆史就是其有效性與安全性相博弈的曆程，在大多數情況下，提高藥物的安全性同時往往意味著減肥療效的降低。大部分本已獲準上市的藥物，由於效果不是非常明顯而又存在嚴重不良反應而被撤回。目前被批準使用的兩種藥物給我們帶來了新的希望，但仍不可避免地存在各種各樣的不良反應，大大影響了這些藥物的療效及耐受性，而且，其長期使用的安全性還有待觀察。另外，我們還需要更多的研究來評估這些藥物在兒童、青少年及老年人中的有效性和安全性。

現有的研究已經證實，肥胖是多種因素共同作用的結果，對能量代謝平衡生理機製和肥胖病理機製的深入了解，將會為研發選擇更高、目標性更強的藥物不斷提供理論依據。隨著我們對肥胖認識的不斷深入，新的藥物靶點會越來越多，因此，具有更高耐受性、更少藥物不良反應且更好療效的減肥藥也將會不斷湧現。