前言

近年來藥源性疾病有明顯增多的趨勢，藥物對人類而言是一把“雙刃劍”，其作用既包括防治疾病和改善症狀的治療作用，也包括正常劑量下的藥物不良反應和誤用、濫用下的毒性反應[1]。研究發

現[2,3]，影響實驗室檢測結果的藥物達4萬多種，可直接導致誤診、誤治，輕者可使患者住院時間延長，重者可致殘、致死。很多藥物在用於治療非甲狀腺疾病時，可通過幹擾甲狀腺激素的合成、轉運、代謝，或改變促甲狀腺激素的分泌來影響甲狀腺的功能[4,5]，這將直接影響臨床診斷與治療，從而增加我們的工作負擔。引起藥源性甲狀腺疾病的藥物種類繁多，不同藥物所致藥源性甲狀腺疾病的發生機製不同，臨床表現不一。對該現象的了解，有助於醫務工作者對藥物的正確認識，以提高臨床合理用藥水平，並有助於及時診斷與合理治療藥物相關性疾病[5]。

甲狀腺激素的生理作用及其代謝

甲狀腺激素(TH)由濾泡上皮細胞合成，以碘為原料，其過程主要包括以下三個環節：①濾泡聚碘：即濾泡上皮細胞通過主動轉運機製選擇性攝取和聚集碘，再通過鈉-碘同向轉運體將碘轉運到濾泡腔。②酪氨酸碘化：濾泡中的碘在甲狀腺過氧化物酶(TPO)催化下迅速氧化為活化碘，並結合於甲狀腺球蛋白(TBG)分子上的酪氨酸殘基，生成一碘酪氨酸殘基(MIT)和二碘酪氨酸殘基(DIT)。③碘化酪氨酸縮合：MIT和DIT在TPO作用下縮合成甲狀腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)。體內約50%的TH存在於甲狀腺外，並主要以結合形式存在於循環血液中，血漿中與TH結合的蛋白質主要有甲狀腺素結合球蛋白(TBG)、甲狀腺素結合前白蛋白(TBPA)和白蛋白。結合形式的TH為儲運形式，而隻有遊離的TH才可發揮生物學活性，即促進生長發育、調節新陳代謝，尤其對三大營養物質代謝具有重要調節作用，生理劑量的TH對蛋白質、糖、脂肪的合成及分解代謝均有促進作用，而TH過量時則對分解代謝的促進作用更為明顯。在外周組織，體內80%的T4、T3在脫碘酶的作用下經脫碘途徑代謝，而20%可通過非脫碘途徑代謝，如：與葡萄糖醛酸、硫酸鹽結合，通過脫羧、脫氨基進行代謝。TH的分泌直接受腺垂體分泌的促甲狀腺激素(TSH)調節，並形成下丘腦-垂體-甲狀腺軸(HPT)調節係統，此外，還存在神經、免疫及甲狀腺自身調節等機製，共同維持血液中甲狀腺激素水平的相對穩定。

影響甲狀腺功能的藥物

1.影響TSH分泌的藥物

TSH的分泌主要受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素(TRH)和血中甲狀腺激素水平的雙重調節。TRH對腺垂體的刺激作用與血中T4、T3的反饋抑製作用相互抗衡，相互影響，從而維持外周血液中甲狀腺激素的穩態。

【促進TSH分泌的藥物】①雌激素：可增強腺垂體對TRH的反應，使TSH分泌增加，而TSH是調節甲狀腺功能和刺激聚碘的主要激素，可通過cAMP途徑促進鈉-碘轉運體的表達，進而使TH分泌增加。同時，許多研究表明[6,7]，在甲狀腺組織中有著大量的雌激素受體(ER)表達，反映了雌激素對甲狀腺的間接影響，還表明雌激素可通過影響Bcl-xL/Bax，從而抑製細胞凋亡，刺激細胞增殖，誘發甲狀腺腫，使TH分泌增加。②多巴胺受體拮抗劑：如甲氧氯普胺，可阻斷多巴胺受體，調節TRH的合成及釋放，提高血清基礎TSH水平。

【抑製TSH分泌的藥物】①糖皮質激素：糖皮質激素(GC)是下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸(HPA)激活的終產物，並受應激的強烈影響，應激時HPA軸的激活可在下丘腦和垂體水平抑製HPT軸功能，使TSH分泌減少。在因治療而應用糖皮質激素或庫欣綜合征患者中，TSH的分泌反應對TRH作用的敏感性降低，導致TH分泌減少，這種情況下，暴露於寒冷環境中的機體基礎代謝率(BMR)降低，禦寒能力也隨之下降，但一般不引起中樞性甲狀腺功能減低。也有研究報道，GC也可使TSH升高[8-10]。②生長抑素及其類似物：生長抑素受體可在多種神經內分泌腫瘤組織中高度表達，故生長抑素如奧曲肽等，常用於肢端肥大症及垂體TSH瘤等疾病的治療。生長抑素可直接影響垂體的促甲狀腺細胞，抑製TSH的分泌，但其作用通常是暫時的，故長期治療並不引起甲狀腺功能減低[8]。③多巴胺及其激動劑：可抑製腺苷酸環化酶的活性，長期服用多巴胺激動劑，如在治療泌乳素瘤時，可使患者TSH水平下降[8]。④二甲雙胍：近期國外的研究表明二甲雙胍可能與甲狀腺激素製劑有藥物-藥物間相互作用，提示二甲雙胍可抑製服用甲狀腺激素患者的TSH水平[11,12]，但其作用機製和臨床意義尚不完全明了，而二甲雙胍藥物本身不會影響促甲狀腺激素水平的測定。⑤其他：如白細胞介素-2、腫瘤壞死因子-α、苯妥英鈉及抗CTLA-4(細胞毒性T淋巴細胞抗原4)單克隆抗體等，均可抑製TSH分泌[13-16]。長期接受糖皮質激素、奧曲肽或多巴胺治療的患者TSH並不會持續下降，也不會發生甲減，提示在這些急性效應以外存在著代償機製，可能藥物引起TSH減少導致的甲狀腺激素分泌減少又反饋作用於垂體，使垂體代償分泌TSH增加。

2.影響TBG的藥物

血漿中與TH結合的蛋白質主要有甲狀腺素結合球蛋白(TBG)、甲狀腺素結合前白蛋白(TBPA)和白蛋白。盡管TBG濃度很低，但與T4和T3親和力最高，故影響TBG的藥物均會影響甲狀腺激素的檢測結果。

【增加TBG濃度的藥物】①雌激素：TBG是由四個亞基構成的酸性糖蛋白，在肝內合成，雌激素能增加肝髒TBG的合成，同時，雌激素所致的TBG糖基化可使其代謝清除率減慢、半衰期延長[17]。孕婦、口服避孕藥和急性肝炎患者血漿中TBG可增加，從而升高T4的濃度，並且該作用與雌激素劑量呈現正相關[5,18]。②長期使用海洛因、美散痛治療的患者50%有TBG升高，因這些患者多伴有肝髒功能異常，故考慮TBG升高是肝髒功能異常所致而不是藥物獨特的作用[1]。

【減少TBG濃度的藥物】①雄激素、糖皮質激素可抑製TBG合成，降低T4濃度，但FT4及TSH濃度變化不大，可在正常範圍內[19]。②某些抗癌藥物可影響血中TBG濃度，如五氟脲嘧啶、L-天冬酰胺酶，其導致的甲狀腺功能減退較常見，但因其相關臨床表現如乏力、怕冷、抑鬱、記憶力減退等往往被錯誤的歸因於原發疾病，從而延誤甲減的治療[20]。

【影響TBG功能】肝素、非甾體抗炎藥和大劑量速尿能抑製T4、T3和TBG的結合，這些化合物與TBG的親和力較碘化甲腺氨酸弱，但它們在血漿中濃度高，可與T4、T3競爭性結合TBG，減少總體激素的水平，但FT4仍可正常[1,21]。

3.影響甲狀腺激素分泌的藥物

【幹擾素α】幹擾素是一組具有廣譜抗病毒繁殖、幹擾腫瘤細胞生長及免疫興奮作用的蛋白質，臨床用於多種疾病的治療，如慢性病毒性肝炎，多發性硬化和腫瘤性疾病[5]，有文獻報道[1,21,22]，以幹擾素治療慢性病毒性肝炎能誘發甲狀腺功能障礙，慢性丙肝患者相對於慢性乙肝者更易發生甲狀腺疾病(IIT)，表明丙肝病毒(HCV)對幹擾素致甲狀腺疾病有協同作用，HCV可使幹擾素在甲狀腺集聚，並參與它的自身免疫過程。幹擾素本身是調節免疫的細胞因子，治療中可能誘導機體產生甲狀腺自身抗體，從而誘發自身免疫性甲狀腺疾病[21]。幹擾素誘發的IIT的發生與性別、慢性病毒性肝炎的類型及幹擾素使用療程均有關。幹擾素α引起的甲狀腺功能異常，輕者僅為血清激素水平異常，重者可有明顯的甲亢臨床表現，因此，建議在應用幹擾素治療時，應注意監測甲狀腺功能。

【碘製劑】

碘:碘是合成甲狀腺激素的主要原料，碘缺乏和碘過量均會影響甲狀腺的形態和功能。碘缺乏病(IDD)對人類生存質量帶來的嚴重危害，使得全世界大多數國家和地區實行了食鹽加碘計劃，但該計劃在減少IDD的同時，也使甲狀腺功能亢進症、甲狀腺功能減退症、甲狀腺癌等甲狀腺疾病的發病率發生改變。研究表明[23]，當碘攝入過多時，碘在甲狀腺細胞內可抑製過氧化物酶的活性，從而阻礙甲狀腺激素的合成與分泌，導致甲減。此外，同位素掃描在臨床中應用廣泛，如131I-MIBG掃描常用於嗜鉻細胞瘤的診斷、99mTc-MIBI用於甲狀旁腺功能亢進的診斷等。進入血液中的放射性碘，約70%存在於血漿中，30%很快轉移到體內各組織器官內，且呈高度不均勻分布，大部分選擇性地富集於甲狀腺，從而造成甲狀腺輻射損傷，但提前口服碘劑可有效避免其發生[24]。同理，當其他放射性元素聚集於甲狀腺細胞，患者亦可發生甲減。

胺碘酮:胺碘酮是治療心律失常的常用藥物，其本身是一種苯丙呋喃衍生物，其每個分子含兩個碘原子(含碘量約37%)，由於碘的存在及其分子結構與甲狀腺素相似，其可視為甲狀腺素類似物作用於肝髒及垂體。在我國，胺碘酮的常規劑量為100～600mg/d，按10%的脫碘率計算，患者每日需負荷3～22mg的碘，這對於國際衛生組織推薦的全球每日150μg的最佳攝碘量高出20～145倍。胺碘酮對甲狀腺功能的影響主要是由於碘的作用及藥物本身固有的作用，表現為兩方麵：阻斷甲狀腺激素合成和釋放及對甲狀腺細胞直接的損害[25-28]。

胺碘酮誘發的甲狀腺功能減低(AIH)臨床症狀與原發性甲狀腺功能減退類似，主要因患者碘攝量過多，在甲狀腺內達較高濃度時可抑製碘氧化作用，呈現碘阻斷效應，體外實驗也表明，胺碘酮也可能通過直接的細胞毒性來抑製碘非依賴性的轉運和TSH-cAMP通路，從而導致甲狀腺激素合成功能受損[28,29]。

胺碘酮誘發的甲狀腺功能亢進症(AIT)根據其發病機製可分為以下幾類：①1型AIT：即碘致甲亢，主要發生在存在潛在甲狀腺功能異常的患者。②2型AIT：主要為胺碘酮自身所致的破壞性甲狀腺炎[29]。1型AIT與甲狀腺自身調節機製失控有關，臨床稱之為Jod-Basedow效應，多見於缺碘地域及存在諸如結節性或自身免疫性甲狀腺病變等基礎甲狀腺功能障礙者。2型AIT見於毀損性、炎性甲狀腺患者，係濾泡細胞嚴重損傷後甲狀腺激素逸入血循環內所致。此外，尚可見混合型AIT[28,29]。

【鋰鹽】鋰在臨床被廣泛應用於治療雙相情感障礙及粒細胞減少等多種疾病，鋰對下丘腦-垂體-甲狀腺軸的功能有一定影響，大量臨床及臨床前期試驗證明，鋰對甲狀腺有直接抑製作用。鋰劑引起的甲狀腺異常主要是甲減和甲狀腺腫，前者的發生率為5%～15%，後者則高達37%[1,5,21]。故在應用鋰劑前應檢測甲狀腺功能及甲狀腺抗體，應用後6個月應監測一次甲狀腺功能。

【酪氨酸激酶抑製劑】酪氨酸激酶抑製劑(TKI)為一類能抑製酪氨酸激酶活性的化合物，可抑製細胞生長、增殖及分化，已經開發為數種抗腫瘤藥物，如伊馬替尼、達沙替尼等。TKI所導致的內分泌疾病主要有甲狀腺、性腺、腎上腺疾病，其中，甲狀腺功能異常主要有甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進及破壞性甲狀腺炎，其可能的機製包括對甲狀腺細胞的直接毒性作用、抑製TPO活性使甲狀腺激素合成減少等[30,31]。