全身皮疹為本例患者首發症狀, 伴皮膚發紅､脫屑及瘙癢, 皮膚活檢提示銀屑病診斷明確｡銀屑病是常見皮膚病, 人群發病率為3.5%, 其中1/3患者是兒童｡銀屑病分為斑塊狀､滴狀､膿胞型､紅皮病性､關節病性､反向型等[1] ｡紅皮病性銀屑病可有發熱､下肢凹陷､水腫､淺表淋巴結腫大､肝大､關節痛等全身表現, 實驗室檢查可見白細胞計數增高､血沉增快等[2] , 本例患者具有銀屑病的皮膚及全身多種表現｡有文獻報道, 糖皮質激素停用或減量､使用不明成分中藥､上呼吸道感染等均可誘發銀屑病加重[3] ｡盡管糖皮質激素對銀屑病有效, 但容易引發多種合並症, 且撤藥困難, 因此不推薦其用於治療銀屑病｡銀屑病可采用多種療法, 包括外用藥物(糖皮質激素､維生素D3 衍生物)､物理療法､係統治療(甲氨蝶呤､環孢素､維A 酸類等)､生物製劑(腫瘤壞死因子α拮抗劑､白介素12/23 拮抗劑) 等[4] ｡

本例患者長期服用中藥後, 外院檢查示“腎上腺皮質功能低減､甲狀腺功能減退､鉛中毒”,疑診為“APS”｡APS 是罕見內分泌疾病, 臨床分為4 類[5] : APS-1 非常罕見, 在某些人群中發病率相對較高, 如伊朗猶太人､芬蘭人､意大利撒丁區人及挪威人[6] , 它與位於21 號染色體的自身免疫調節因子(autoimmune regulator, AIRE) 基因突變有關[7]｡主要表現為慢性皮膚黏膜念珠菌病､甲狀旁腺功能減退症､Addison 病, 滿足上述3 點中的2 點即可診斷為APS-1｡APS-2 發病率較低,為1.4~4.5/10 萬,多累及成年女性｡主要表現為Addison 病(100%)､自身免疫性甲狀腺病和/或1型糖尿病,其與組織相容性抗原DR3/DR4相關｡APS-3包括自身免疫性甲狀腺疾病與Addison 病以外的其他自身免疫性疾病｡APS-4 指以上類型外的自身免疫性內分泌病的組合｡本例患者皮膚病變並非皮膚黏膜念珠菌病, 而是銀屑病, 因此診斷為APS-1 證據不足; 外院檢查提示“腎上腺皮質功能低減､甲狀腺功能減退”, 懷疑APS-2, 但APS-2極少累及兒童,且APS-2 均患有Addison 病,69%~82%患自身免疫性甲狀腺疾病[5],多數患者21羥化酶自身抗體､甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體陽性[8],本例患者抗腎上腺及甲狀腺自身抗體陰性,血ACTH 水平正常,生理量氫化可地鬆及小劑量左甲狀腺素鈉即引起庫欣綜合征表現､嚴重骨質疏鬆及甲狀腺功能亢進症,提示Addison病及自身免疫性甲狀腺疾病證據不足,因此APS-2 不能確診｡外院“腎上腺皮質功能低減”的診斷不排除外源性激素類藥物幹擾｡甲狀腺過氧化物酶抗體稍增高, 因此, 本例診斷考慮銀屑病合並慢性淋巴細胞性甲狀腺炎｡

患者長期接受生理量糖皮質激素(glucocorticoid hormone,GC) 治療, 逐漸出現腰痛､活動困難, 影像學檢查提示胸腰椎多椎體壓縮性骨折, 腰椎及股骨頸骨密度Z 評分低於-2.0,因此重度糖皮質激素誘發的骨質疏鬆(glucocorticoid inducedosteoporosis, GIOP) 診斷明確｡GIOP 是GC 最常見的嚴重不良反應, 約占所有骨質疏鬆症的20%,30% ~50%長期接受GC 治療的成人會發生骨質疏鬆[9]｡GC 通過多種途徑影響骨骼[10-11]:增加核因子κB 受體活化因子配體(receptoractivator of NF-κBligand, NF-κB)表達,減少護骨素表達, 導致快速骨丟失; 上調破骨細胞形成因子gp130 家族受體亞單位, 導致骨吸收; 直接抑製Wnt 通路, 減少骨形成; 降低骨形態發生蛋白活性, 抑製成骨細胞分化; 抑製骨細胞, 使骨質量下降; 減少骨Ⅰ型膠原合成; 影響骨微環境中多種生長因子合成, 減少骨形成; 減少腸道及腎髒鈣吸收, 導致PTH 升高､加快骨丟失; 抑製性腺功能, 導致骨丟失; 增加蛋白降解, 影響肌肉功能和質量, 加重骨質疏鬆｡

GC 早期引起骨量顯著丟失, 鬆質骨受累明顯, 皮質骨也受累[12] , GC 呈時間､劑量依賴性增加骨折風險, 且GIOP 患者骨折閾值下降, 患者骨密度並非很低時, 骨折風險可能已顯著增加[13] ｡連續服用潑尼鬆10 ~12 mg/d 超過90 d, 髖部和椎體骨折風險分別增加7 倍及17 倍[14] , 大量吸入GC 也可使骨密度降低[15] ｡

由此可見, 積極防治GIOP 十分重要, GIOP的診治已有成熟的國內外指南[9,13,16] ｡接受GC 治療者均應改變生活方式, 補充足量鈣劑及維生素D[13] , 雙膦酸鹽類藥物是GIOP 的有效一線治療藥物, 口服阿侖膦酸鈉､利塞膦酸鈉可有效增加患者骨密度､降低骨折率[17-18] ｡靜脈輸注唑來膦酸在增加腰椎和股骨遠端骨密度方麵優於利塞膦酸鈉[19] ｡研究顯示, 甲狀旁腺素製劑對GIOP 成年患者同樣有效[20] ｡新藥狄諾塞麥能有效抑製破骨細胞生成及活性, 可明顯增加GIOP 患者骨密度､降低骨轉換指標[21] ｡然而, 對於兒童及青少年GIOP 的治療, 臨床經驗十分有限｡一項回顧性觀察性研究納入39 例杜氏肌營養不良的兒童, 23 例給予GC 和阿侖膦酸鈉治療, 6 例僅給予GC 治療, 6 例僅給予阿侖膦酸鈉治療, 4 例未接受任何治療｡未服用阿侖膦酸鈉組平均觀察4 年, 髖部骨密度Z 值從-2.85下降至-3.41;阿侖膦酸鈉治療組平均觀察3.4 年,髖部骨密度Z 值從-3.33 上升至-3.12,

而腰椎骨密度Z 值從-2.09 上升至-1.65[22]｡另一項納入13 例接受GC 治療的Crohn 病患兒的研究隨機給予唑來膦酸(0.066 mg/kg) 和安慰劑治療6 個月, 安慰劑組腰椎骨密度Z 值增加0.1%, 而唑來膦酸組腰椎骨密度Z 值增加0.7%, 較安慰劑組顯著增加[23] ｡另外1 項研究納入45 例均因腎髒疾病接受GC 治療的患兒, 隨機分為治療組(帕米膦酸125 mg/3 個月)和安慰劑組,3個月時安慰劑組腰椎骨密度從0.654 g/cm2下降至0.631 g/cm2;治療組腰椎骨密度從0.644 g/cm2升至0.647 g/cm2[24] ｡1 篇綜述納入了4 項隨機對照研究(其中1 項給予鈣劑及維生素D 治療, 1 項給予雙膦酸鹽治療, 2項給予雙膦酸鹽及鈣劑､維生素D 製劑共同治療), 共166 例患兒, 因為係統性紅斑狼瘡､皮肌炎､炎症性腸病､腎移植等疾病長期給予GC 治療, 維生素D 製劑､鈣劑或雙膦酸鹽治療時間從8周到12 個月, 結果顯示治療組骨密度或骨密度Z值較對照組均有明顯提高[25] ｡上述研究提示, 雙膦酸鹽能夠有效防治兒童GIOP, 增加腰椎及髖部骨密度, 且安全性良好, 但雙膦酸鹽對於兒童GIOP 的長期有效性及安全性仍需大樣本臨床研究證實｡

長期應用GC 還可能引起多種其他不良反應,包括股骨頭無菌性壞死, 兒童生長發育遲緩, 消化道潰瘍､消化道出血, 高血壓, 高脂血症, 充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化, 血栓形成, 女性多毛､月經紊亂, 不育, 男性陽萎, 出血傾向, 肌肉萎縮, 感染, 傷口愈合遲緩, 青光眼, 白內障; 精神症狀等[26] ｡因此, 一定要嚴格掌握長期使用GC的適應證, 盡可能給予可治療疾病的低劑量, 並積極防治上述不良反應｡

通過本例誤診誤治多年的複雜病例分析, 作者不僅澄清罕見疾病APS 的診斷標準, 更了解了長期低劑量GC 也能引起嚴重骨質疏鬆､多發椎體骨折､重度肥胖､喪失生活自理能力的嚴重合並症｡提示臨床工作中明確疾病診斷十分重要, 采用長期GC 治療一定要慎重, 即使小劑量GC 長期治療,也要積極防治其誘發骨質疏鬆症的可能｡盡早給予鈣劑､維生素D 製劑, 必要時聯合應用雙膦酸鹽等強有效抗骨質疏鬆藥十分必要｡