心血管疾病是2型糖尿病的主要並發症，是長期慢性高血糖引起大血管和微血管病變的結果，也是導致患者死亡的主要原因。目前，2型糖尿病治療的主要目標已轉變為在良好血糖控製基礎上，全麵改善心血管危險因素，降低心血管疾病發病率和死亡率。為此，大多數2型糖尿病患者需要服用包括降糖藥、降壓藥、調脂藥和抗血小板藥等多種藥物，以解決高血糖和其他心血管疾病的危險因素。不幸的是，一些常用的降糖藥物可能會誘發或加重現有的心血管疾病的危險因素，例如，噻唑烷二酮類藥物和胰島素誘導的體重增加。因此，2型糖尿病的治療需要一種藥物，除了能夠維持持久的血糖控製，也能夠改善心血管疾病的風險因素，防止體重增長，減少低血糖發生頻率。在這方麵，以腸促胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為基礎上的新的治療藥物可能帶來希望。

        以GLP-1為基礎的藥物有兩大類——GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)和二肽基肽酶4(DPP-4)抑製劑。GLP-1RA已經上市的有艾塞那肽和利拉魯肽，皮下給藥後，血漿內可達到藥理濃度的藥物水平。已經上市的DPP-4抑製劑有西格列汀、維格列汀、沙格列汀和利格列汀4種，口服DPP-4抑製劑可以阻斷DPP-4活性，延遲內源性GLP-1降解，輕度增加外周循環中GLP-1水平。這兩類藥物均以葡萄糖依賴的方式增加胰島素的分泌，減少胰高血糖素的分泌，因此，在降低血糖的同時低血糖事件的風險較低。這兩類藥物對血糖控製效果和胰島細胞功能的影響已經廣為關注，然而，基於腸促胰素的治療可能會帶來更多的獲益，比如，GLP-1RA能夠減慢胃排空，促進飽腹感，從而減少食物攝入量和減輕體重，而DPP-4抑製劑對體重的影響是中性。因為腸促胰素激素迅速被DPP-4降解，所以腸促胰素的這些作用可能部分是通過調節中樞神經係統(CNS)介導的。中樞神經係統相關的GLP-1對代謝的作用可能通過直接作用於大腦相關區域GLP-1受體信號傳導通路，或通過局部代謝變化和周圍(肝門靜脈和腸)神經傳入係統間接起作用。

        已有文獻報告GLP-1RA對多個心血管風險因素有有利影響，其中大部分似乎與他們的減重效果有關。由於在體內越來越多的器官係統發現存在GLP-1受體，GLP-1RA和DPP-4抑製劑可能對這些器官係統有額外作用，這些超乎降糖以外的作用被稱為腸促胰素的“多效性”，特別是基於腸促胰素治療對心血管係統的影響備受關注。在這篇綜述中，我們對已經發表的臨床研究結果中基於腸促胰素治療對心血管疾病危險因素如體重、血壓、血脂和心血管生物標誌物的影響進行簡單總結。

        對體重、腹圍和體脂分布的影響

        整體肥胖和腹部脂肪沉積與心血管疾病風險增加相關，我們先報告基於腸促胰素藥物對體重、腰圍和體脂分布的作用和影響。

        1.體重

        總體而言，GLP-1RA對體重減少的作用顯著，在一項隨機對照臨床研究中，艾塞那肽每天2次皮下注射，在治療24周和52周後，體重較基線分別降低3.1kg[1]和3.6kg[2]。DPP-4抑製劑在為期24-30周的隨機對照試驗中對體重的影響一般是中性的，但是，當DPP-4抑製劑與二甲雙胍聯合應用或與磺脲類降糖藥和噻唑烷二酮類藥物相比時，可以觀察到體重有少量下降[3-7]。頭對頭的研究顯示，GLP-1RA降低體重的作用優於DPP-4抑製劑[8,9]。總體來說，GLP-1RA艾塞那肽bid和QW與利拉魯肽qd對減輕體重的作用是相當的，在兩個頭對頭的比較試驗中，利拉魯肽減低體重作用與艾塞那肽bid(利拉魯肽組下降3.24kg，艾塞那肽bid組下降2.87kg，無顯著性差異)[10]和艾塞那肽QW(利拉魯肽組降低3.58kg，艾塞那肽QW組降低2.68kg，無顯著性差異)[11]類似。後續的延長開放研究顯示，GLP-1RA對體重的影響比最初的RCT研究更明顯[12-15]。但是，應謹慎對待延長研究中數據結果，因為其結果可能會受到選擇偏倚的影響。

        GLP-1相關治療減少食物攝取可能是由於胃排空延遲，胃擴張從而誘發飽腹感，也可能是GLP-1對周圍和中樞神經係統作用的結果。迄今為止，僅有少數有關內源性和外源性GLP-1對人體中樞係統作用的研究。對健康和肥胖人應用正電子發射斷層掃描顯示，餐後GLP-1水平與大腦食欲調節神經中樞區域的活化間存在關係[16]。此外，在迷走神經切斷的患者，胃排空速率減慢與腸促胰素作用下降相伴[17]。關於GLP-1RA相關治療減輕體重的機製需要充分臨床研究來闡明。

        2.腰圍

        腰圍是內髒脂肪的有效替代指標，被證明與心血管疾病的風險增加有關。但是，文獻關於GLP-1相關治療對腰圍影響的報道比體重少。GLP-1RA長期治療整體可以減少腰圍，特別是與胰島素治療相比，GLP-1RA治療腰圍減少了2.4～2.6cm[18-20]。DPP-4抑製劑對腰圍影響的報告更少，一般來說腰圍沒有變化[3,14]。

        3.體脂分布

        體重減少可能是由於體液、瘦體重或脂肪含量的改變。對於脂肪含量的改變，重要的是這種變化是否能夠建立一個更有利的身體脂肪分布。很多研究采用雙能X射線骨密度儀(DEXA)或腹部電腦斷層掃描(CT)觀察了GLP-1RA對身體成分和身體脂肪分布的影響。bunck等報道，與甘精胰島素相比，使用二甲雙胍的2型糖尿病患者艾塞那肽治療1年後體重下降近4kg，與總體脂肪量減少相平行。而且，主要減少的是軀幹脂肪(腹部脂肪)，瘦體重保持不變[20]。在利拉魯肽對糖尿病的影響和作用(LEAD)的亞組研究LEAD-2(二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，應用利拉魯肽0.6、1.2或1.8mgqd治療26周)和LEAD-3(利拉魯肽單藥1.2或1.8mgqd治療52周)中，采用DEXA和腹部CT掃描的方法，分別觀察了利拉魯肽和格列美脲(4mg或8mgqd)對身體組成的影響[21]。結果發現，與格列美脲相比，除了總體重最大減少2.4kg外，利拉魯肽治療組絕對總脂肪量呈明顯的劑量依賴性的減少，最多減少3.5kg。腹部CT顯示，所有利拉魯肽組皮下和內髒脂肪最多分別減少9%和17%，格列美脲組皮下脂肪增加了3%[21]。在一項小規模研究中，應用金標準磁共振成像技術對身體組成進行評估，二甲雙胍治療的2型糖尿病患者聯合艾塞那肽bid治療9個月，內髒脂肪和皮下脂肪分別減少6.8%和10.6%，而聯合格列美脲治療組內髒脂肪和皮下脂肪分別增加9.0%和12.5%[22]。此外，還有一個病例報告描述了一例2型糖尿病患者艾塞那肽20gbid聯合二甲雙胍治療44周，磁共振波譜(MRS)檢查發現肝髒三酰甘油含量下降，同時肝酶水平下降，體重輕度降低[23]。最近的文獻報告，21例飲食和二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，接受吡格列酮45mgqd單藥治療或聯合艾塞那肽10gqd治療1年，吡格列酮聯合艾塞那肽治療組肝髒脂肪含量減少61%[24]。

        總括而言，2型糖尿病患者應用GLP-1RA治療，可以使體重下降，腹圍和體脂減少，且伴有體脂分布的有益改善。