對血壓和心率的影響

        此前在齧齒類動物的研究已經表明，GLP-1受體刺激後血壓和心率的上升，既可能通過增加交感神經的中樞作用，也可能通過激活心血管係統細胞上的GLP-1受體。盡管這些現象引發人們關注GLP-1RA治療可能的不良作用，但是，其他研究表明，GLP-1RA[25-27]和DPP-4抑製劑[28]對血壓和伴鹽敏感性高血壓的糖尿病齧齒動物模型腎鹽排泄有有益的影響。因此，大多數GLP-1RA的和DPP4抑製劑的Ⅱ期和Ⅲ期隨機對照臨床試驗均報告了對2型糖尿病患者的血壓和心率影響。

        1.血壓

        非藥物治療的2型糖尿病單用GLP-1RA艾塞那肽[1]或利拉魯肽[29]治療，與基線或磺脲類藥物比較，可以顯著降低收縮壓(SBP)和/或舒張壓(DBP)約3.5毫米汞柱。聯合口服降糖藥或胰島素，利拉魯肽[30]和艾塞那肽[31-33]均顯示出血壓下降。但是，也有一些研究顯示，GLP-1RA治療沒有額外的臨床益處[34,35]。延長研究表明，長期獲益可能需要治療182周以上[36]。值得注意的是，包括2171例患者的彙總分析顯示，與胰島素或安慰劑治療相比，艾塞那肽bid治療6個月可以降低收縮壓，基線收縮壓≥150mmHg的患者血壓變化的差異最大。隻有少數關於DPP-4抑製劑的研究報告了對血壓的影響。在一個小規模的臨床試驗中，給予非糖尿病的高血壓患者應用西格列汀短期治療5天，收縮壓和舒張壓均有小幅度的顯著降低，早期(用藥的第一天)和穩定期(用藥的第5天)血壓均降低2～3mmHg。在大規模的臨床試驗中，未用藥物治療和已經使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者患者，給予維格列汀24周治療，收縮壓有降低的趨勢，和二甲雙胍聯合治療組舒張壓的降低有顯著性差異。GLP-1RA相關的血壓下降可能有幾種機製，首先，降壓效果可能與體重下降有關。Blonde等按體重變化四分位分組，評估了艾塞那肽bid治療82周對血壓的影響，結果體重減少最高的四分位數患者血壓降低最多[36]。相反，在LEAD-2和LEAD-5研究中發現，利拉魯肽治療後血壓的降低早於體重的變化，因此，體重下降隻能部分解釋血壓的降低[18,34]。其他的可能機製包括GLP-1RA對腎髒的直接影響，產生排鈉和利尿作用[25];GLP-1RA作用於血管內皮細胞引起血管擴張[25];GLP-1受體介導的自主神經係統的變化[83]等，抑或是這些因素的共同作用。

        2.心率

        總體而言，GLP-1RA這類藥物使心率平均每分鍾增加2~5次[8,10,29,30,32,34,35]，盡管心率增加比較少，但是在隨機對照試驗中與安慰劑或活性藥物相比達到統計學意義。DPP-4抑製劑治療不伴有心率變化，盡管這類藥物可能有輕度的血壓降低[8]。心率輕度增加的臨床意義目前還不清楚，在隨機對照試驗中也沒有看到心血管事件發生率增加，但仍應引起重視，因為，流行病學研究結果顯示，在不同人群中心率升高均可能伴有心血管疾病的發病率和死亡率風險增加。此外，也不清楚心率的變化是否是血壓降低、腎髒排鈉或血管擴張的代償結果。由於GLP-1RA可用於糖尿病治療的整個階段，我們應該注意對那些已經患有自主神經病變、心房纖顫或心髒衰竭的患者，GLP-1RA治療可能會出現的不良影響。目前大多數腸促胰素相關藥物均在進行大規模前瞻性心血管終點事件的研究，這些研究將有望揭示心率變化的臨床意義。同時，也需要進行人體研究闡明心率變化的潛在機製。

        總之，Ⅲ期隨機對照臨床試驗獲得的充分證據顯示，GLP-1受體激動劑艾塞那肽bid、艾塞那肽QW和利拉魯肽不僅有一致的降血壓效果，但也可以增加心率。DPP-4抑製劑盡管沒有看到對心率的影響，對血壓影響的數據也比較少。還需要進一步研究心率變化的臨床意義和可能機製。