Ⅳ期乳腺癌外科治療相關問題

金鋒 教授

外科治療作為綜合治療的一部分，對Ⅳ期乳腺癌患者預後的影響尚存在較大的爭議。手術可顯著降低患者腫瘤負荷， 為化療、內分泌治療、 生物靶向治療等全身治療創造更好的條件， 瘤負荷的減輕可能減少全身治療的周期數與用藥量， 進而起到延長壽命與提高生存質量的效果; 局部病灶的切除可以明顯改善患者的生活質量， 避免了局部病灶壞死合並感染等嚴重影響患者生活的並發症發生。

原發病灶的處理

相關研究綜述

在過去的研究中，降低腫瘤負荷以提高患者生存率的理論已經在卵巢癌、腎癌、結直腸癌、胃癌中得到證實， 然而在晚期乳腺癌原發病灶的治療中卻不盡如此。

關於轉移性乳腺癌局部外科治療對總生存(OS)影響的研究較多， 目前樣本量最大的研究納入了16023 例Ⅳ期乳腺癌患者， 其中 3513 例患者行部分乳房切除 術，5649 例患者行全乳房切除術，6861例患者未行局部手術治療。未行手術者的3年生存率為 17.3%，而手術切緣陰性患者為 35%，手術切緣陽性患者為 26%。手術切緣陰性患者與未行手術患者相比有更好的生存率，風險比(HR)為 0.61。

在 2013 年第 36 屆聖安東尼奧大會上，來自印度、土耳其的學者各自報道了關於Ⅳ期乳腺癌加與不加手術治療的前瞻性隨機研究結果。

土耳其的Ⅲ期隨機對照 MF00-01試驗，其主要目的是在初診Ⅳ期乳腺癌患者中對比在全身治療前接受或不接受原發腫瘤局部治療的 OS 差異。局部治療包括全乳房切除術或保乳手術(伴或不伴Ⅰ~Ⅱ水平腋窩淋巴結清掃)， 由外科醫生製定手術方案; 保乳手術後均進行全乳放療。腫瘤內科醫生製定全身治療方案， 包括內分泌治療和化療[人類表皮生長因子受體 2(HER2)陽性患者加入曲妥珠單抗治療]， 應用於所有患者，在隨機入組後立即實施(非手術組)或原發腫瘤手術切除後實施(手術組)全身治療。結果顯示，手術組有 140 例患者，非手術組 138 例; 在 54 個月時手術組 OS 率為 35%， 非手術組為 31%， OS 率差異無統計學意義(P=0.24); 僅在孤立性單發骨轉移的患者中，手術組獲益明顯高於非手術組， 總體獲益高於多發骨轉移的患者(包括手術和非手術)(P= 0.03)。

印度的前瞻性隨機對照臨床試驗主要研究局部治療對初診Ⅳ期乳腺癌患者的 OS 影響。在初診Ⅳ期乳腺癌患者中應用 6 周期基於蒽環類藥物的化療後， 客觀有效者隨機納入局部治療組和對照組。局部治療組患者接受手術(保乳手術或全乳房切除術聯合腋窩淋巴結清掃)加胸壁或乳房和淋巴結放療; 對照組未接受手術和放療; 所有患者根據病情決定其是否行標準內分泌治療。此研究共入組 350 例患者， 其中局部治療組 173 例， 對照組 177 例。局部治療組和對照組的中位 OS 期分別為 18.8個 月 和 20.5 個 月(P=0.60); 2 年 生 存 率 分 別 為40.8%和 43.3%。根據年齡、 雌激素受體(ER)狀態、 HER2 狀態、 轉移病灶部位和數目進行調整後， 局部治療組和對照組的 OS 率無顯著性差異(P=0.98)。此外， 雖然患者的 OS 率並無明顯差異， Ⅳ期乳腺癌手術切除原發腫瘤並不能延長患者 OS， 但是手術組的局部無進展生存(PFS)率和遠端 PFS 率均有顯著提高。

在手術術式選擇上， 腋窩淋巴結清掃可能存在提高獲益的傾向性，但 Khan 等納入 16023例Ⅳ期乳腺癌患者研究的多因素分析指出，手術方式、原發腫瘤大小、 區域淋巴結清掃範圍、腋窩淋巴結轉移數均與患者預後無關; 原發腫瘤手術、全身治療、轉移灶數目和轉移部位為預後相關因素; 手術切緣陰性對患者 3 年生存率獲益較明顯; 但在切緣陰性的情況下，部分乳房切除術和全乳房切除術的 3 年生存率差異無統計學意義。Nguyen 對Ⅳ期乳腺癌影響生存的多因素分析認為局部手術切緣陰性是提高生存率的重要因素。Lang 等的研究顯示，在接受手術的Ⅳ期乳腺癌患者中， 切緣陰性患者的 PFS 期明顯長於切緣陽性患者的 PFS 期， 但 OS 並無差異。

指南推薦方案

2015 年 NCCN 臨床實踐指南推薦Ⅳ期乳腺癌的主要治療措施是保留原發腫瘤的全身性治療， 對於那些需要緩解症狀或即將出現並發症如皮膚潰瘍、 出血和疼痛的患者， 可考慮手術治療。手術應在保證能完全切除腫瘤且其他轉移灶不會立即威脅生命的情況下進行， 放射治療可作為手術的替代療法。手術切除後皮膚大麵積缺損， 必要時可考慮皮瓣轉移或植皮， 以達到最佳腫瘤控製和傷口閉合的目的。

2012 年歐洲腫瘤內科學會(EMSO)晚期乳腺癌國際共識指南(ABC2)認為，初診Ⅳ期乳腺癌手術切除原發腫瘤的真正意義尚不明確， 手術不作為常規手段， 但可根據具體問題具體分析， 選擇合適的患者。對於孤立的局部區域複發病灶， 該指南認為， 若可以切除， 支持完整切除轉移灶， 再行化療、內分泌治療、生物靶向等全身治療。

2013 年 日 本 乳 腺 癌 協 會 臨 床 實 踐 指 南 指出， 對於某些Ⅳ期乳腺癌，手術切除原發腫瘤可能控製局部症狀， 提高生活質量， 但是手術對Ⅳ期乳腺癌的生存獲益證據不足，須慎重考慮。

《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規範(2013 版)》提出，手術在初診為Ⅳ期乳腺癌患者中的價值還不明確，隻有當全身藥物治療取得很好的療效時， 才可考慮姑息性局部治療， 以鞏固全身治療的效果。

轉移病灶的處理

Ⅳ期乳腺癌常見的轉移灶有骨轉移(85%)、肝 轉 移(40%~50%)、 胸 壁 轉 移(20%)、 肺 轉 移(15%~25%)、 腦轉移(6%~16%)。NCCN 指南中提出， 浸潤性乳腺癌總的治療原則是從全身治療起始， 再進行局部處理。在 2013 年 11 月進行的 ABC2 會議中， 德國專家針對轉移性乳腺癌中的一些特殊問題進行了更新闡述。對於Ⅳ期乳腺癌， 如果全身治療效果不佳， 不考慮全乳腺切除。歐洲學者明確提出對於小的、 單發轉移灶(例如小的單發腦轉移)， 在全身治療有效的前提下， 積極進行局部處理。對於Ⅳ期乳腺癌的脊柱轉移， 若處理不及時則預後很差(患者可能會癱瘓)， 故應該更積極、 更主動進行治療， 甚至在全身治療效果不太好的情況下， 也可以聯合治療， 或者先進行局部處理。進行肝轉移灶切除術的Ⅳ期乳腺癌患者應具備以下條件： ①良好的體能狀態; ②轉移灶局限於肝內， 單發灶最好; ③無控製不良的肝外疾病。對於惡性胸腔積液的Ⅳ期乳腺癌， 推薦大部分患者進行全身治療與局部治療， 由於治療具有較高的假陰性率， 推薦患者進行診斷性胸腔穿刺。惡性胸腔積液是一種特殊的癌症轉移表現， 一旦發生， 常說明有身體其他部位轉移灶， 強烈推薦首先進行全身治療和全身檢查。若其他部位沒有轉移， 則進行胸腔治療; 若有其他部位轉移， 則進行全身治療。總之， 要進行全身治療和局部治療相輔相成的個體化治療。

總結

Ⅳ期乳腺癌是不可治愈的疾病， 綜合治療進步的預後優勢使得乳腺癌外科手術範圍越來越小， 在提高生存率的同時生活質量的改善也不容忽視。綜上所述， Ⅳ期乳腺癌治療應注意以下幾點。①原發灶的外科治療僅限於姑息性的乳房或腫物切除術以減少腫瘤相關症狀並維持全身治療; ②一般情況下， 全身治療有效的前提下考慮局部治療; ③特殊情況下， 可以優先考慮應急性的局部治療; ④高度選擇性的患者可能 從 手 術 中 獲 益[如 ER、孕 激 素 受 體(PR)、HER2 陽性的患者， 單轉移灶的患者]; ⑤多學科協作十分重要， 個體化治療是重要的原則。