一、AD患者的睡眠障礙類型及睡眠微結構

AD患者的睡眠障礙類型包括失眠、睡眠節律障礙、白天過度嗜睡、睡眠相關的呼吸障礙、不安腿綜合征、睡眠周期性腿動等，其中以失眠和晝夜節律障礙最常見。正常老人隨年齡增長睡眠結構出現一係列變化，包括入睡潛伏期延長、睡眠維持困難、慢波睡眠減少、早醒、白天瞌睡等，AD睡眠結構變化也呈現這種特點，但異常程度更重。AD患者比較特異的睡眠障礙是REM睡眠減少、REM期腦電慢化。

二、AD睡眠障礙的臨床評估

評估方法：因患者認知損害，睡眠問卷作用有限，故需要照料者提供信息，包括精神行為症狀，對較明顯的睡眠障礙可推薦PSG評估，當患者配合欠佳時，腕式體動儀也是不錯的選擇。

評估內容包括睡眠障礙的類型和可能的影響因素。影響因素有行為和環境因素、合並疾病及藥物影響等，行為和環境包括光照、噪音、咖啡因、茶、酒精等。

三、AD睡眠障礙的治療

首先應治療合並疾病，停用影響睡眠的藥物。其次，非藥物治療是AD合並睡眠障礙的一線治療。由於睡眠覺醒模式和晝夜節律異常在AD中很常見，甚至日落現象也可能是晝夜節律異常導致。因此，推薦應用光照治療(BLT)調節睡眠節律。不同的BLT研究中由於光強度、每次照射時間、治療療程並不一致，因此結論也不同，尚需進一步探討。目前除光照治療外，其他非藥物治療有效性證據尚不充分。應督促患者保證良好的睡眠衛生習慣，鼓勵規律的白天戶外活動，每天至少半小時。限製應用興奮性飲料如茶、咖啡等，白天的小睡時間應短於半小時以及下午1點以後避免睡覺。夜間上床和早上起床時間規律，安靜的臥室睡眠環境適合睡眠，減少光線刺激。

藥物治療方麵，常用藥物是褪黑素、非苯二氮卓類催眠藥、鎮靜性抗抑鬱藥、抗精神藥。由於苯二氮卓類藥物可能會加重認知障礙，應盡量避免應用。膽堿酯酶抑製劑作為AD的一線治療藥，對改善睡眠可能有效。目前對AD失眠的藥物有效性研究比較少，有合格的隨機對照研究試驗證據的藥是：褪黑素、曲唑酮、雷美爾通。

1. 褪黑素，不僅可用來調節睡眠節律，也可用來治療失眠。這方麵研究不僅要關注睡眠改善，也需關注認知功能和AD進程方麵的作用。8個隨機安慰劑對照試驗中僅1個應用體動儀進行客觀睡眠指標評價。藥物副作用少，但有效性尚有疑問，可能改善認知、情緒和睡眠覺醒節律。

2.催眠藥物，分為苯二氮卓類和非苯二氮卓類，苯二氮卓類有白天宿醉效應、增加摔倒風險、遺忘等副作用，且長期應用可增加AD發生風險，因此不推薦用於AD患者。非苯二氮卓類藥物包括唑吡坦、紮來普隆、佐匹克隆等，由於對GABA受體的選擇性強、副作用少，可用於AD患者，但也應謹慎、短期應用。也有唑吡坦增加可逆性癡呆風險的報道。

3.抗抑鬱藥，當失眠同時伴發抑鬱時，可以應用鎮靜性抑鬱藥。三環類抗抑鬱藥由於具有抗膽堿作用，可加重認知損害，並有嗜睡、鎮靜、頭暈等副作用，因此應避免應用。SSRI類中有鎮靜作用藥物，比如米氮平，常用來治療失眠，但應注意其副作用。曲唑酮是5-HT 2A受體拮抗和5羥色胺再攝取抑製劑，可以改善抑鬱患者睡眠，但是對不伴抑鬱的失眠者應用的證據尚不充分。已經證實曲唑酮可用於治療AD患者的睡眠障礙，增加夜間睡眠時間且沒有白天嗜睡，對認知和功能異常無不良效果。無嚴重副作用。

4.抗精神藥物，經常用來控製AD患者的精神和行為異常症狀，當失眠的一線治療失效時，也可應用。但有鎮靜、增加摔倒風險及嚴重心髒的副作用，可加重晝夜節律障礙。

5.抗組胺藥，也是可以改善失眠的藥物，但是有副作用，包括鎮靜、認知損害、增加白天嗜睡、抗膽堿能作用等，因此不適合用於AD。

6.治療AD的藥物，膽堿酯酶抑製劑不僅改善AD的記憶，還增加清醒期警覺、減少NREM睡眠、增加REM睡眠時間，減少REM潛伏期。與用藥時間有關，比如夜間服用多奈呱齊可有失眠和惡夢常見副作用，而早上服用有輕微的改善睡眠作用。其中加蘭他敏改善睡眠最好，可以作為輕中度癡呆改善睡眠的首選，多奈呱齊和卡巴拉汀對治療快速眼動期睡眠行為障礙也可能有效。

7.治療原發性睡眠障礙 睡眠相關的呼吸障礙是認知功能下降的獨立危險因素，此認知損害可隨呼吸狀況改善而可逆。CPAP是阻塞性睡眠呼吸暫停(OSAS)的有效治療方法，CPAP治療不僅能恢複睡眠呼吸還能改善睡眠、增加慢波睡眠和REM睡眠。可以改善認知功能、延緩認知損害的進展。盡管如此，癡呆患者對CPAP的耐受性往往限製了應用。膽堿酯酶抑製劑多奈呱齊對OSAS可能有益，隨機雙盲安慰劑對照研究顯示：AHI指數>5的輕中度AD患者應用膽堿酯酶抑製劑後，AHI指數、氧飽和度均有改善，且REM期持續時間延長、ADAS-cog得分下降。

不安腿綜合征(RLS)和周期性腿動，夜間激越也可能是AD患者RLS的表現，RLS導致患者入睡困難和睡眠維持困難，而睡眠障礙也可使認知症狀惡化、加快神經退變進展，而正確診斷才會指導正確的治療。RLS的治療藥物尤其是多巴胺能藥物對AD患者夜間激越和認知功能的作用尚不清楚，不推薦對不伴RLS的夜間周期性腿動患者進行藥物治療。

四、未來研究方向

治療AD的睡眠障礙和晝夜節律障礙，其中調節睡眠和睡眠節律的神經遞質受體中研究最多的是褪黑素受體激動劑和食欲素受體拮抗劑。未來研究方向包括製定有效的光照治療方案、褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑、甚至生物鍾調節治療。

1.褪黑素受體激動劑 褪黑素受體MT1/MT2的激動劑雷美爾通，治療晝夜節律和失眠，耐受性和安全性好，適用於老年人。

阿戈美拉汀有褪黑素受體MT1/MT2的激動作用和弱的5-HT2C拮抗作用，因此被批準用於治療抑鬱。阿戈美拉汀能改善抑鬱患者的睡眠質量、減少睡眠中的覺醒，並且不會導致白天鎮靜，雖然耐受性良好，有潛在導致嚴重肝損的風險。

他司美瓊是特異性的MT1/MT2激動劑，是美國FDA批準的唯一可治療睡眠覺醒節律失調的藥物，可以調節晝夜節律異常者為24小時睡眠覺醒節律，安全性好。目前為止，此類藥物尚未用於失眠的AD患者的試驗研究。

2.食欲素受體拮抗劑 由於食欲素係統對睡眠覺醒的調節作用，因此開發出了新一代催眠藥--食欲素受體拮抗劑。此類藥根據其作用於OX1或OX2受體不同，分為單個食欲素受體拮抗劑和雙重食欲素受體拮抗劑(DORAs)。蘇沃雷生(Suvorexant)是第一個FDA批準的有效治療失眠的雙重食欲素受體拮抗劑，由於其軀體依賴性小，尤其適合治療慢性失眠，與傳統催眠藥相比，副作用更小，更安全，耐受性好，其推薦劑量是小於20mg，常見副作用是嗜睡。此藥不會加重輕中度OSAS患者的低氧和呼吸暫停。但是在AD患者中應用的有效性安全性尚不清楚。

3.生物鍾調節劑 目前研究重點是識別改變鍾基因表達的分子和受體，雖然研究尚在初期，但這是未來開發調節生物鍾藥物的作用靶點。

參考文獻：

Urrestarazu E, Iriarte J. Nat Sci Sleep. 2016;8:21-33.