老年醫學

小分子"化合物H"誘導抗衰老基因Klotho的表達!

作者:伊文 來源:MedSci梅斯 日期:2017-08-21
導讀

Klotho基因是根據傳說中掌握人生命線的希臘女神命名的,它與哺乳動物的抗衰老作用相關。Kl基因的產物即Kl蛋白能增強細胞對氧化脅迫的抗性,從而起到延長壽命的作用。此外,越來越多的證據表明Kl表達的增加可能對年齡相關疾病如動脈硬化和糖尿病的治療有益。因此,Kl蛋白可能對開發抗衰老藥物有潛在的作用,誘導Kl可能是老年相關疾病發病的有效治療策略。 Kl表達水平隨著老化而成比例地下降,但是減少的分子機

關鍵字: 化合物H

Klotho基因是根據傳說中掌握人生命線的希臘女神命名的,它與哺乳動物的抗衰老作用相關。Kl基因的產物即Kl蛋白能增強細胞對氧化脅迫的抗性,從而起到延長壽命的作用。此外,越來越多的證據表明Kl表達的增加可能對年齡相關疾病如動脈硬化和糖尿病的治療有益。因此,Kl蛋白可能對開發抗衰老藥物有潛在的作用,誘導Kl可能是老年相關疾病發病的有效治療策略。

Kl表達水平隨著老化而成比例地下降,但是減少的分子機製在很大程度上是未知的,在老齡的恒河猴中發現Kl CpG島上DNA甲基化的增加。有研究報道了幾種轉錄因子和小分子能夠作為Kl誘導物,維生素D受體(VDR),Egr1(早期生長反應蛋白1)和過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)是klotho轉錄的轉錄因子,Klotho表達可以由雷帕黴素,25-OH維生素D和他汀類抑製劑HMG-CoA還原酶誘導。

為了尋找KL誘導的分子機製,研究人員研究了結合Kl基因的啟動子/增強子序列的小分子和轉錄因子。發現了用小分子"化合物H"( N-(2-chlorophenyl)-1H-indole-3-caboxamide)誘導Kl表達的新型分子機製。化合物H通過Kl基因的CpG島中的去甲基化增加了Kl的表達,並且去甲基化是通過激活去甲基化酶而不是抑製甲基化酶來實現的。由於去甲基化,化合物H增強轉錄因子Pax4和Kid3與Kl基因啟動子的結合,Pax4和Kid3分別調節Kl啟動子活性的陽性和陰性。

研究結果表明,去甲基化是介導化合物H誘導的Kl表達的重要分子機製,有必要進一步的調查以確定化合物H是否將體內的Kl基因脫甲基化,以及Kl是否可以作為抑製或延緩年齡相關疾病發病的治療劑。

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