骨骼老化的特點是骨代謝和骨髓脂肪積累低。然而，這種不平衡的潛在機製尚不清楚。在這裏，作者發現在大鼠和小鼠衰老過程中，包括巨噬細胞和中性粒細胞在內的免疫細胞的促炎和衰老亞型在骨髓中積聚並分泌大量的大鈣素。在幼齡小鼠體內注射重組鈣鈣素足以引起過早的骨骼衰老。相反，中性粒細胞和巨噬細胞中Gca的基因缺失可以延緩骨骼衰老。

在機製上，作者發現鈣鈣素與叢狀蛋白b2受體結合並部分抑製其下遊信號通路，從而抑製骨形成並促進骨髓間充質基質細胞的脂肪形成。骨骼幹細胞中Plexnb2的雜合子基因缺失消除了gca敲除小鼠改良的骨表型。最後，作者開發了一種顆粒鈣蛋白中和抗體，並表明它對老年小鼠的治療改善了骨骼健康。總之，該數據表明，顆粒鈣蛋白可能是治療年齡相關性骨質疏鬆症的潛在靶點。

骨髓微環境的主要功能是提供信號，支持和調節各種類型的骨骼細胞的功能，包括造血細胞和間充質細胞，以維持體內平衡。適當的骨穩態取決於骨髓內協調一致的細胞活動，包括成骨細胞的形成、破骨細胞的骨吸收和骨髓脂肪的積累。然而，在衰老過程中，骨穩態通常被破壞，其特征是骨轉換率低和骨髓脂肪積累，最終導致骨質疏鬆和脆性相關骨折。

此外，衰老細胞隨著衰老和分泌因子在骨髓中積累，被稱為衰老相關分泌表型(SASPs)，這越來越被認為是預防年齡相關骨退行性疾病(包括骨質疏鬆)的有前景的治療靶點。研究表明，消除衰老細胞和/或抑製其促炎分泌可預防與年齡相關的骨丟失和其他多種與年齡相關的合並症，如心血管功能障礙和胰島素抵抗。然而，最近的一項研究報道，p16高衰老細胞，包括肝竇內皮細胞(LSECs)，對小鼠的健康壽命是必不可少的，消除這種類型的衰老細胞會導致肝纖維化和健康惡化。因此，識別導致骨骼老化的細胞類型和關鍵SASP因子可能為治療年齡相關性骨質疏鬆症提供一種有效的策略。

免疫係統對骨的穩態和病理起著至關重要的作用。先天免疫細胞包括中性粒細胞和單核-巨噬細胞。盡管中性粒細胞在骨中的作用尚不清楚，但有報道稱，中性粒細胞通過分泌CCL2和CCL20以及召集Th17細胞，在骨生物學中發揮作用，特別是在炎症誘導的骨丟失中。巨噬細胞是異質分化的免疫細胞。它們在不同的環境信號下被激活並極化為m1樣(一般促炎)或m2樣(一般促分解)狀態，參與多種生理和病理過程。

新的證據表明巨噬細胞分泌調節骨穩態和再生的因子。靠近骨膜和骨膜表麵的F4/80巨噬細胞，被稱為骨瘤，已被證明可以調節體外成骨細胞的礦化，並在體內維持成熟成骨細胞的功能。此外，巨噬細胞產生的製瘤素 M (OSM) 和 IL-10 刺激成骨細胞分化和礦化。來自活化的m1樣巨噬細胞的TNF-a和IL-6抑製成骨。然而，巨噬細胞的數量和表型會隨著年齡的增長而改變。

通常，年輕動物中的巨噬細胞分泌促進骨折愈合的再生因子，包括Lrp1，而移植來自老齡小鼠的巨噬細胞則延遲骨折愈合。然而，在骨衰老過程中，免疫細胞功能的幾個方麵仍然是懸而未決的問題，包括:(1)免疫細胞分泌哪些關鍵因子來調節骨骼衰老，(2)是什麼驅動這些關鍵因子的表達，以及(3)關鍵因子如何調節骨骼衰老。

衰老免疫細胞釋放顆粒鈣蛋白，促進骨骼衰老

在這項研究中，作者報告了免疫細胞的促炎和衰老亞型，包括巨噬細胞和中性粒細胞，在大鼠和小鼠衰老過程中在骨髓中積累，並分泌大量的粒鈣蛋白 (GCA) 以誘導骨生成與脂肪生成的失衡骨髓基質細胞 (BMSC)。作者發現中性粒細胞和單核-巨噬細胞中Gca的基因缺失足以改善小鼠的骨骼老化。在機製上，作者發現GCA結合並抑製BMSCs中的plexin-b2受體信號，抑製成骨並促進脂肪生成。Prrx1+間充質幹細胞中Plexnb2的缺失消除了gca敲除小鼠改良的骨表型。此外，作者生成了一種gca中和抗體，並顯示其對老年小鼠的治療改善了骨骼健康。