老年醫學

Nucleic Acids Research:研究揭示控製靈長類衰老的節律開關

作者:佚名 來源:分子植物卓越中心 日期:2022-03-17
導讀

中國科學院動物研究所劉光慧研究組、中山大學項鵬研究組,與動物所曲靜研究組合作,在Nucleic Acids Research上,在線發表了題為BMAL1 moonlighting as a gatekeeper for LINE1 repression and cellular senescence in primates的研究論文。該研究運用CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術產生了BMAL1缺失的人幹細胞和非人靈長類研究模型,揭示了核心節律蛋白BMAL1具有維持基因組穩定性、抑製轉座子L

關鍵字: 衰老

中國科學院動物研究所劉光慧研究組、中山大學項鵬研究組,與動物所曲靜研究組合作,在Nucleic Acids Research上,在線發表了題為BMAL1 moonlighting as a gatekeeper for LINE1 repression and cellular senescence in primates的研究論文。該研究運用CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術產生了BMAL1缺失的人幹細胞和非人靈長類研究模型,揭示了核心節律蛋白BMAL1具有維持基因組穩定性、抑製轉座子LINE1活化,並拮抗靈長類組織和細胞衰老的新型功能。

BMAL1是生物鍾最核心的組分之一,作為轉錄因子在維持細胞分子生物鍾和個體節律方麵發揮重要作用。迄今為止,BMAL1蛋白在靈長類細胞穩態及衰老中的調控作用尚不明確。該研究發現人和猴細胞衰老過程中BMAL1逐漸從細胞核中排空,提示BMAL1可能與細胞衰老的基因表達調控相關。為探究BMAL1對靈長類細胞衰老的調控功能,科研人員結合CRISPR/Cas9介導的基因編輯技術和幹細胞定向分化技術獲得了BMAL1敲除的人間充質幹細胞,進而發現BMAL1蛋白的缺失引起人間充質幹細胞的加速衰老。雖然BMAL1依賴其轉錄活性參與節律調節,但野生型BMAL1及其轉錄活性喪失的突變體均可抑製BMAL1缺失所致人間充質幹細胞加速衰老,說明BMAL1對衰老的調控不依賴經典的轉錄功能。機製研究發現,BMAL1與核纖層及異染色質蛋白結合,有助於維持異染色質的結構穩定性,進而抑製“跳躍基因”LINE1的活化。BMAL1的缺乏導致LINE1等“核酸垃圾”在胞漿內表達和聚集,進而誘導下遊cGAS-STING天然免疫通路的激活,加速幹細胞衰老。反轉錄酶抑製劑拉米夫定(Lamivudine)處理可有效抑製BMAL1缺失引起的細胞加速衰老。同時,研究表明BMAL1缺失的猴間充質幹細胞及組織中也存在LINE1及cGAS-STING通路的激活,說明BMAL1抑製“垃圾核酸”積聚、穩定天然免疫通路的新功能在人和非人靈長類中保守。

該研究首次揭示了核心節律蛋白抑製LINE1-cGAS-STING通路進而調控靈長類衰老的新功能及新機製。這一成果拓展了關於核心節律蛋白生物學功能的認識,建立了晝夜節律和衰老調控的科學聯係,為延緩靈長類衰老提供了新的分子靶標,並為防治衰老相關疾病開拓了新思路。

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