病例介紹

        患者女性，29歲，漢族，自由職業者。主因發現脾大5年，乏力2年收入院。

        現病史

        患者5年前體檢發現“脾大”(具體不詳)，未進一步診治。2年前，無明顯誘因出現全身輕度乏力，無食欲下降、皮膚黃、眼黃、肝區不適等，未重視及診治。3個月前因“腿部皮膚皰疹”就診，當地醫院化驗結果提示丙氨酸氨基轉移酶(ALT)177U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)107U/L，堿性磷酸酶(ALP)351U/L，穀氨酰轉肽酶(GGT)160U/L。腹部B超提示：肝實質光點增強增粗;膽囊壁增厚，毛糙;脾大;腹水。進一步檢查提示免疫球蛋白G(IgG)升高，自身抗體譜、自身免疫性肝病譜陰性，銅藍蛋白正常，建議行肝穿刺活檢明確疾病病因，但患者拒絕，予甘草酸二胺抗炎，還原型穀胱甘肽保肝，促肝細胞生長素促肝細胞再生，血塞通改善微循環，螺內酯40mg，bid，呋塞米10mg，bid利尿，熊去氧膽酸250mg，tid利膽。治療後患者肝酶水平較前下降。病程中，患者無發熱、食欲下降，無口幹、眼幹，無皮疹、光過敏，無脫發、關節痛等。自發病以來，睡眠、精神可，大小便正常，體重無明顯變化。

        既往史

        5年前患“膽囊炎”，保守治療後好轉。無外傷史，無血製品輸注史，無過敏史。適齡結婚，孕2產2，1子1女，均為剖腹產，家庭和睦，配偶、兒女體健。無家族性遺傳病、傳染病史。

        入院體格檢查

        生命體征平穩，神清，精神可。全身皮膚、黏膜及鞏膜無黃染，無肝掌、蜘蛛痣。全身淺表淋巴結未觸及腫大。心肺查體無明顯異常。腹壁柔軟，右上腹飽滿，有輕壓痛，左下腹輕壓痛。腹肌無緊張，無反跳痛。肝髒肋下及劍突下未觸及，脾髒肋下2cm，質稍硬，無觸痛。移動性濁音陰性。腸鳴音正常，4次/分，無氣過水聲，雙下肢無可凹性水腫。

        入院前相關檢查

        血常規：白細胞(WBC)4.40×109/L，血紅蛋白(HB)100g/L，血小板(PLT)78×109/L。

        生化：ALT177.8U/L，AST107.2U/L，ALP351.1U/L，GGT160.9U/L，球蛋白34.5g/L。

        腹部B超：肝光點增強增粗;膽囊壁增厚，毛糙;脾大;腹水。腹部MRI：肝內信號異常，脾明顯增大，左下腹液體信號影。

        腹部CT：肝膈頂葉小片狀低密度影，建議定期複查甲胎蛋白(AFP);脾髒明顯腫大;膽囊增大，肝右葉肝內外膽管局部擴張;腹腔少量積液。

        乙肝五項(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb)陰性。HBVDNA：86.6IU/ml。HCVRNA

        免疫檢查：IgG20.09g/L。白蛋白50.2%，γ球蛋白25.3%。血清蛋白電泳：白蛋白55.1%，球蛋白22.5%。甲胎蛋白1.51ng/ml。銅藍蛋白0.402g/L。腺苷脫氨酶(ADA)29U/L。血清鐵(Fe)5.4μmol/L。

        病情初步分析

        患者為青年女性，慢性病程，發現脾大5年，全身輕度乏力2年，近期發現轉氨酶及膽管酶升高，腹部B超提示肝光點增強增粗、脾大、腹水，血常規提示貧血及血小板減少。根據患者的病史、體格檢查及輔助檢查，初步診斷考慮為“肝硬化?門脈高壓症、脾大、脾功能亢進、腹水”診斷。明確患者病因應對以下疾病進行鑒別。

        自身免疫性肝病  包括自身免疫性肝炎、原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎等。患者青年女性，慢性病程，以ALP、GGT升高為主，經熊去氧膽酸治療後可好轉，外院查IgG、血清蛋白電泳球蛋白比例升高，需警惕自身免疫性肝病可能，入院後完善免疫指標、自免肝四項、肝髒影像學檢查等，必要時完善肝髒穿刺活檢明確。

        慢性乙型肝炎 患者青年女性，慢性病程，表現為乏力，院外查HBVDNA86.6IU/ml，不能排除慢性乙肝可能。入院後可複查乙肝五項，HBVDNA等檢查以明確診斷。

        酒精性肝炎 患者無長期大量飲酒史，可排除此診斷。

        藥物性肝損害 患者否認特殊藥物服用史，考慮此診斷可能性不大，必要時完善肝髒病理活檢以明確診斷。

        非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 患者體型中等，無糖尿病、血脂異常、非酒精性脂肪肝病史，考慮該病可能性小。

        遺傳代謝性肝病 患者青年女性，需排除遺傳因素引起肝損害可能，如肝豆狀核變性、血色病、α1抗胰蛋白酶缺乏症。患者無震顫、肌張力異常、共濟失調等症狀，外院查血清銅藍蛋白正常，考慮肝豆狀核變性的可能性較小，入院後可複查銅藍蛋白、眼底K-F環，尿銅、血銅等;患者無皮膚色素沉著，血糖、血清鐵水平正常，考慮血色病的可能性小;患者無家族史，無肺氣腫及反複肺部感染，可完善檢查以排除α1抗胰蛋白酶缺乏症。

        進一步檢查結果

        實驗室檢查  血常規檢查：WBC2.46×109/L，HB79g/L，紅細胞壓積27.4%，紅細胞平均體積(MCV)79.0fl，平均紅細胞血紅蛋白含量(MCH)22.8pg，PLT81×109/L。生化：ALT32U/L，AST58U/L，GGT79U/L，ALP187U/L，白蛋白(Alb)39.1g/L，總蛋白(TP)73.2g/L，總膽紅素(TBil)14.9μmol/l，直接膽紅素(DBil)5.2μmol/L，膽固醇(CHO)4.58mmol/L，甘油三脂(TG)0.71mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-c)1.22mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-c)2.83mmol/L，血糖4.8mmol/L，肌酐(Cr)50μmol/L，尿酸(UA)362μmol/L。

        凝血分析：凝血酶原時間(PT)12.1s，凝血酶原活動度(PTA)81%，凝血酶原國際標準化比率(INR)1.13，纖維蛋白原(Fig)249mg/dl，活化的部分凝血活酶時間(APTT)29.7s。便常規正常。甲胎蛋白1.38ng/ml，糖原(CA)1999.71U/ml，癌胚抗原(CEA)0.64ng/ml。銅藍蛋白(CER)43.9mg/dl，α1抗胰蛋白酶189mg/dl。貧血檢測：鐵4.69μmol/L，總鐵結合力89.20μmol/L，不飽和鐵結合力84.51μmol/L。維生素B121327pg/ml，鐵蛋白6.2ng/ml。免疫8項：IgG21.1g/L，IgA1.73g/L，IgM1.54g/L，補體C31.12g/L，補體C40.297g/L，抗鏈球菌溶血素O123IU/ml。自身抗體譜陰性。抗胃壁細胞抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體陰性。抗線粒體2型抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗肝細胞溶質抗原抗體、抗可溶性肝抗原抗體陰性。乙肝五項陰性。HBVDNA未監測到靶標。抗HCV陰性。

        輔助檢查 腹部超聲：肝髒形態異常，包膜欠光滑，邊緣鈍，實質回聲增強增粗，分布欠均勻，右後葉可見一直徑0.8cm的實質性強回聲，肝內血管走形欠清晰，肝內膽管無擴張。門靜脈主幹內徑1.2cm。脾髒18.6cm×6.8cm，肋下4cm，實質回聲均勻，血流分布未見異常。

        胃鏡檢查提示：食道胃底靜脈曲張(重度)，慢性淺表性胃炎，球部黏膜外壓性隆起(圖)。

        腹部掃描及CT血管造影：可見肝髒體積略縮小，表麵光滑，S8、S5、S6段可見小點狀鈣化灶;增強掃描S2段可見小橢圓形低密度影，大小約0.6cm×0.6cm，邊界較清晰;門脈增寬，肝右葉膽管輕度擴張;肝靜脈及下腔靜脈通暢，未見狹窄或充盈缺損;脾髒明顯增大，脾靜脈明顯增粗;胃充盈良好，未見胃壁增厚及異常密度影，食管胃底可見結節狀凸起血管影;腹腔內可見少量液性密度影，腸係膜可見多發小淋巴結腫大。印象：肝硬化、脾大、少量腹水、門脈高壓、食管胃底靜脈曲張。

        肝穿刺病理活檢：光鏡可見彙管區擴大，纖維組織增生，偶見肝實質纖維組織包繞，門靜脈分支增多，CD34染色顯示少數肝竇毛細膽管化，少數混合炎細胞浸潤，可見分葉核白細胞，未見明確界麵炎;肝細胞區域性水樣變性。炎症壞死性病變不著。診斷考慮肝髒血管病變，門靜脈血管異常可能性大;並考慮重疊輕度藥物或環境類毒物性肝損傷。免疫組化CD34示：血管陽性，HBsAg(-)提示肝血管病變，不除外特發性門脈高壓。

        診斷及分析

        患者青年女性，慢性病程，以脾大、乏力為主要表現，結合患者輔助檢查結果，分析病情有以下特點：①血常規提示三係減低，考慮為脾功能亢進引起;MCV、MCH下降，為小細胞低色素性貧血，結合血清鐵、鐵蛋白下降，總鐵結合力上升，考慮缺鐵性貧血;②患者肝功能異常不顯著，以膽管酶升高為主;白蛋白、血糖、血脂水平正常;凝血功能正常，考慮肝髒功能尚可;③影像學檢查提示門脈增寬，脾大，脾靜脈增粗，腹水，胃鏡檢查提示中度食道胃底靜脈曲張;④肝穿刺病理提示肝實質纖維組織包繞，門靜脈分支增多，肝細胞區域性水樣變性，免疫組化CD34示血管陽性，診斷考慮肝髒血管病變，門靜脈血管異常可能性大;⑤無病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、遺傳代謝性肝病、藥物性肝病的證據。根據以上病例特點，考慮患者符合特發性門脈高壓的診斷標準，考慮診斷為“特發性門脈高壓、食管胃底靜脈曲張(重度，紅色征陽性)、脾大、脾功能亢進、腹水”。

        圖患者胃鏡報告

        食道：距門齒20cm始可見3條藍色食道靜脈曲張，呈蛇形彎曲，距門齒30cm始食道靜脈曲張進一步加重，成串珠樣，食管腔狹窄，紅色征陽性，表麵可見滋養血管。賁門可見延續的食道靜脈曲張。

        胃：翻轉內鏡觀察可見延續的藍色食道靜脈曲張;胃體黏膜紅白相間，以紅為主，胃竇表麵光滑，擴張蠕動可。

        十二指腸球：球部前壁可見外壓性隆起，黏膜略顯蒼白，球後無異常的發現。

        治療

        入院給予複方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿保肝、熊去氧膽酸退黃、琥珀酸亞鐵補鐵、奧美拉唑抑酸等治療後，患者穀氨酰轉肽酶(GGT)及堿性磷酸酶(ALP)較前下降，血紅蛋白(HB)較前上升。

        患者門脈高壓程度嚴重，食道胃底重度靜脈曲張，紅色征陽性，出血風險較大，建議患者至肝膽外科及介入科診治。近期隨訪，患者於當地醫院接受部分性脾栓塞。

        討論

        特發性門脈高壓(IPH)又稱為特發性非肝硬化性肝內門脈高壓、不明原因的門脈高壓、班替氏綜合征、良性肝內門脈高壓等。日本及印度發病率較高，我國發病較少。

        定義 IPH是原因不明的疾病，特點為脾大，貧血和門脈高壓，無肝硬化、血液係統疾病、寄生蟲，無肝靜脈和門靜脈阻塞，無肝腺瘤病、先天性肝纖維化和其他已知疾病。

        發病機製 盡管IPH病因不確切，但人們已認識到有多種因素可能引起這種疾病，如來自胃腸道的細菌感染並反複門脈循環敗血性栓塞、接觸化學物質(包括砷、氯乙烯和銅等)、凝血異常及免疫遺傳因素等。

        1.感染假說。IPH在社會經濟條件較差者常見，可能與衛生條件有關，在印度、日本發現其與細菌感染發生率平行。嬰幼兒時患臍炎、腸道細菌感染可導致門靜脈炎症，引起中小門脈纖維化和血栓形成。隨著醫學進步，衛生條件的改善，細菌感染發生率的下降，這兩國發生率明顯降低提示感染性疾病，尤其是消化係感染，可能是IPH發病的原因之一。

        2.接觸化學物質假說。比利時一項研究顯示，47例IPH患者中有8例服用特殊藥物治療銀屑病。有學者報道，伊朗的IPH患者中有接近一半有異食癖。另外，慢性接觸氯乙烯單體、硫酸銅、長期用甲氨蝶呤、過量維生素A及腎移植術後接受6-巰嘌呤、硫唑嘌呤和強的鬆患者的肝髒組織學出現類似於IPH的改變。

        3.免疫學和免疫遺傳學假說。最初文獻報告，腎移植術後和使用免疫抑製劑後可能發生IPH，提示免疫機製在IPH發病中起一定作用。研究證據包括Ts/Tc(T8)細胞的減少，T4/T8比率的升高，體液免疫異常等。IPH患者常合並其他自身免疫性疾病。有文獻報道，IPH合並風濕性關節炎、IPH並發係統性紅斑狼瘡(SLE)和橋本氏甲狀腺炎等。

        病理特點 IPH的肝髒病理學特點如下：①彙管區內纖維組織增多，彙管區可呈不同程度的擴張，但纖維組織未伸向周圍肝實質，為彙管區纖維化;②彙管區周圍膠原沉積，彙管區擴大，常形成星芒狀或不規則的細小的不完全間隔，並伸向小葉周圍，為彙管區周圍纖維化;③網織染色或結締組織染色可見，增生的膠原呈鐵絲網格狀環繞於肝細胞周圍，為竇周纖維化，又稱為肝細胞周圍纖維化;④出現明顯的門脈內膜纖維化增厚和門脈血管異常，被認為存在肝門脈硬化;⑤門脈周圍纖維化(彙管區纖維擴大有或無纖維分隔的延伸);⑥有肝細胞結節結構，無廣泛纖維化，或者當肝細胞板增厚與受壓萎縮者相關時，為結節再生性增生。

        診斷標準 采用日本特發性門脈高壓研究委員會的標準：①肝功能檢查正常或接近正常;②內鏡或鋇餐透視示有食道和(或)胃底靜脈曲張;③一種或多種血液成分減少;④超聲、CT或放射同位素掃描有脾大，脾靜脈增寬，肝質地均勻，光滑無萎縮，多譜勒超聲顯示門脈血流量增加和門脈主幹增寬，側枝循環形成;⑤血管造影有特征性的血管結構特征，肝靜脈可以開放，肝靜脈楔嵌壓(WHVP)正常或輕度升高，低於肝硬化者，出現靜脈垂柳樣改變和靜脈-靜脈吻合支，逆行門脈造影常顯示不清;⑥腹腔鏡顯示非肝硬化的肝表麵，但肝表麵不平;⑦組織學檢查發現門脈纖維化、硬化，但無彌漫性結節;⑧經皮經肝門脈造影顯示肝外門脈正常，肝內門脈階段性不規則;⑨門脈壓升高，直接測門脈壓常高於20mmHg。這些標準不需全部滿足，必需標準有：門脈高壓，無肝硬化、寄生蟲和門脈阻塞。

        治療 胃腸道出血及脾功能亢進治療是IPH治療的關鍵。

        前者是IPH主要死因，治療方法包括手術治療、內鏡下治療及介入治療;針對脾功能亢進的治療措施包括外科脾切除術及介入性部分脾栓塞術。

        傳統的門奇靜脈斷流術或門體分流術創傷較大，內鏡下注射硬化劑或內鏡下套紮治療，以微創的方式取得了良好的效果。介入治療包括經皮經肝曲張靜脈栓塞術(PTO)、經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(TIPS)及部分性脾栓塞術(PSE)。

        介入治療對內鏡下治療效果不佳的胃底食管靜脈曲張病例可選擇使用，尤其是經皮經肝曲張靜脈栓塞術;經頸靜脈肝內門體靜脈分流術目前存在肝內分流道中遠期堵塞的問題;部分性脾栓塞術相對於外科脾切除術來講，微創、治療效果明顯，既能保留部分脾功能，又能解決脾功能亢進的問題。