病例介紹

        患者男性，66歲，主因“發熱並發現肺部實變影1月，發現肝髒結節5天”於2015年5月13日以“肝肺占位性質待查”收入我院呼吸科。

        現病史

        患者1月前無明顯誘因出現發熱，體溫波動在37.5~38.6℃，伴畏寒、寒戰、咳嗽，症狀逐漸加重，夜間為著，無咳痰、無喘憋、胸悶、心悸、頭暈等不適，就診於當地醫院。查胸部CT提示右肺實變影，考慮“肺炎”，先後給予患者頭孢他啶、美羅培南、青黴素等抗感染治療，患者體溫正常，咳嗽症狀緩解。9天前複查胸部CT提示肺部實變影較前無著變，右肺下葉病灶及淋巴結影像提示占位，且淋巴結轉移可能性大(圖1)。5天前於外院行腹部磁共振成像(MRI)提示肝頂可見一結節，大小為2.4cm×1.6cm，增強掃描強化不明顯，診斷考慮腫瘤，孤立性轉移瘤不除外。為進一步診治收入呼吸科。患者發病來，二便正常，近1月體重下降2.5kg。

        既往史及個人史

        既往“慢性乙型病毒性肝炎”病史20餘年，未診治。糖尿病病史4年，口服降糖藥，血糖控製滿意。無結核病史及密切接觸史。無外傷史，無血製品輸注史，無過敏史。無地方病或傳染病流行區居住史，無毒物、粉塵及放射性物質接觸史，生於並久居遼寧。吸煙40年×1.5包/天，飲酒40餘年，折合酒精21g/d。

        入院體格檢查

        體溫37.0℃，血壓120/80mmHg。神清語利，無肝掌，無蜘蛛痣，無皮疹，無皮下結節或腫塊，全身淺表淋巴結未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及幹濕音。心律齊，無雜音。腹部平坦，未見腹壁靜脈曲張，腹軟，無壓痛、無反跳痛及肌緊張，墨菲征(Murphy's征)陰性，肝髒肋下及劍突下未觸及，脾髒肋下未觸及，腹部無包塊，移動性濁音陰性，腸鳴音4次/分，雙側下肢無可凹性水腫。

        輔助檢查

        血常規：白細胞(WBC)3.7×109/L，中性粒細胞百分比(NE%)52.2%，中性粒細胞(NE)1.9×109/L，血紅蛋白(HGB)131g/L，血小板(PLT)140×109/L。

        生化檢查：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)10U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)18U/L，穀氨酰轉移酶(GGT)13U/L，堿性磷酸酶(ALP)60U/L，白蛋白(ALB)36.3g/L↓，總膽紅素(TB)27.5μmol/L↑，直接膽紅素(DB)10.4μmol/L↑，血糖5.06mmol/L。

        凝血分析：凝血酶原時間(PT)11.9s，凝血酶原活動度(PTA)80%，凝血酶原國際標準化比率(INR)1.11，活化的部分凝血活酶時間(APTT)33.0s，纖維蛋白原(FIB)277mg/dl，D-二聚體172ng/ml。

        腫瘤標誌物：甲胎蛋白(AFP)>1210ng/ml↑，癌胚抗原(CEA)45.16ng/ml↑，細胞角蛋白19片段抗原21-1(CYFRA21-1)5.38ng/ml↑，糖原(CA)19-9、神經特異性烯醇酶(NSE)、前列腺特異性抗原(PSA)陰性。

        乙肝五項：乙肝表麵抗體(HBsAb)、乙型肝炎核心抗體(HBcAb)陽性，其他陰性。

        乙型肝炎病毒核糖核酸定量(HBVDNA)：<1.00E+2IU/ml。

        丙型肝炎抗體(Anti-HCV)、人類免疫缺陷病毒(HIV)-P24抗原抗體：均陰性。肺炎支原體、衣原體、軍團菌抗體：均陰性。降鈣素原(PCT)：0.22μg/L。

        免疫8項：免疫球蛋白A(IgA)1.66g/L，免球蛋白G(IgG)10.6g/L，免疫球蛋白M(IgM)0.383g/L↓，補體C3(C3)0.663g/L↓，補體C4(C4)0.136g/L↓，類風濕因子(RF)<20.0IU/ml，C反應蛋白(CRP)4.58mg/L。

        抗核抗體(ANA)、抗線粒體抗體(AMA)、抗平滑肌抗體(ASMA)：均陰性。

        腹部超聲：肝髒不均質改變，肝多發囊腫，脾門處、脾腎間多發靜脈迂曲擴張，膽囊息肉，右腎稍小、右腎囊腫。

        上腹部MRI(2015年5月27日)(圖2和3)：右肺下葉肺癌，肝S8段占位，考慮轉移瘤可能;肝硬化，門脈高壓，脾髒動靜脈迂曲，脾腎靜脈分流，胃底靜脈曲張;肝多發囊腫。

        頭顱CT:未見轉移征象。骨掃描：未見明顯異常。

        入院分析

        肝肺占位原因待查：患者老年男性，病程中有發熱、咳嗽，並發現肺部陰影，抗感染後肺部陰影較前無著變化，CEA、CYFRA21-1等瘤標升高，首先考慮肺癌可能性大，但患者近期腹部MRI提示肝結節，AFP顯著升高，具體分析肝肺占位原因如下。

        肺癌合並肝轉移老年男性，長期大量吸煙史，肺部CT提示肺部結節，抗感染治療後肺部陰影無著變化，CEA、CYFRA21-1等瘤標升高，考慮肺癌可能性大。近期發現肝結節，首先用一元論解釋，考慮肺癌肝轉移可能，此外，確有文獻報道某些肺癌細胞可產生AFP，從而引起血清AFP水平的升高，但肝轉移癌多為肝髒多發結節，因此尚需爭取獲得肝髒病理結果明確診斷。

        肺癌合並肝硬化結節患者“慢性乙型病毒性肝炎”病史20餘年，雖然HBsAg、HBVDNA已轉陰，但患者腹部MRI提示肝硬化，故需考慮肺癌合並肝硬化結節可能，但該診斷不能解釋患者AFP的顯著升高，需肝髒病理明確診斷。

        肺癌合並肝癌患者既往“慢性乙型病毒性肝炎”病史20餘年，雖然目前HBsAg、HBVDNA陰性，考慮HBVDNA自發清除，但患者腹部MRI提示肝硬化、門脈高壓、胃底靜脈曲張，患者肝硬化的診斷是明確的，患者為肝癌的高危人群，且患者AFP顯著升高，肝髒發現單發結節，故需考慮肺癌合並原發肝癌可能，但根據臨床經驗首先應爭取用一元論解釋病情，盡快獲得肝髒占位病理助診。

        結節病患者發熱、肺部實變影合並肺門淋巴結腫大，抗感染治療無效，合並肝髒結節，需考慮能夠累及多係統的結節病可能，但患者嗜酸粒細胞不高、堿性磷酸酶不高，AFP顯著升高，盡快完善肝肺結節病理檢查，必要時可行血清血管緊張素轉換酶等檢查助診。

        特殊感染患者有發熱、咳嗽、肺部實變影，抗生素治療效果不佳，近期發現肝占位，需考慮特殊感染如結核、真菌、寄生蟲感染等可能，但患者無相應的流行病學史，且患者多項腫瘤標記物升高，考慮可能性不大，必要時可進一步行病原學相關檢查助診。

        院內觀察

        支氣管鏡右肺下葉外基底段支氣管管腔見新生物，管腔完全阻塞，考慮可能為肺癌。

        氣管鏡分泌物塗片未見細菌、未見真菌及孢子、萋-尼氏染色抗酸杆菌陰性。

        病理檢查支氣管塗片：可見大量退變的支氣管黏膜上皮細胞，少量淋巴細胞及中性粒細胞。期間見散在少量小灶狀的深染、異型細胞，細胞核不大，染色質細膩，高度可疑小細胞癌細胞。

        免疫組化染色檢查結果：嗜鉻素(CgA)(+)，突觸蛋白(Syn)(+)，CD56(+)，角蛋白(CK)(+)，p63(-)，p40(-)，甲狀腺轉錄因子1(TTF-1)(+)，CK5/6(-)。考慮為小細胞癌。

        院內分析及處理

        根據支氣管鏡檢及病理結果，考慮患者小細胞肺癌診斷明確，但肝髒占位性質仍然不明，提請肝病科、肝膽外科、胸外科、呼吸科聯合會診，考慮患者肝結節為惡性腫瘤基本明確，但目前尚不能確定是原發還是繼發腫瘤。

        患者既往有“乙肝”，腹部MRI提示肝硬化，AFP顯著升高，高度提示肝細胞癌可能，但患者腹部MRI不典型，建議：行超聲引導下肝穿刺活檢或肝動脈造影。因患者肝髒占位位置較高，行經皮肝穿刺活檢無合適路徑而肝動脈造影也可能無法明確性質。與患者溝通，因患者拒絕行開腹肝髒占位射頻消融術，經多科會診後考慮患者小細胞肺癌診斷明確但肝占位性質不定，綜合評價病情：小細胞肺癌對化療敏感，肝髒占位即使為原發性肝癌亦屬早期，建議首先針對小細胞肺癌行化療，同時評價肝髒占位對化療的反應以助鑒別。

        患者遂接受依托泊苷0.1g+順鉑60mg化療，共計四個療程(2015年6月1日、2015年6月22日、2015年7月13日、2015年8月4日)。2015年8月26日複查胸部CT提示肺部病灶較前明顯縮小(圖4)，2015年7月31日複查腹部MRI：肝髒病變未見明顯改變(圖5)，治療期間AFP變化見表。

        患者小細胞肺癌診斷明確，經4次化療後肺病變縮小，但肝髒病變較前無著變化、AFP無明顯下降，考慮一元論無法解釋患者的病情，患者為小細胞肺癌合並原發性肝細胞癌可能性極大。

        綜合考慮患者小細胞肺癌經過4次化療肺部病變較前明顯改善，遂於2015年9月15日於外院行原發性肝癌射頻消融術，術後給予保肝、預防感染、止痛等治療，術中肝組織活檢病理提示：少量肝組織，其周圍可見少許異型細胞團，考慮低分化肝細胞性肝癌。免疫組化結果顯示：CD56(-)，CgA(-)，Ki-67(+15%)，Syn(-)，TTF-1(-)，CD10(-)，CD34(-)，Hep(+)，CK7(-)，CK8/18(+)。

        治療和轉歸

        患者術後恢複良好，2015年10月10日複查腹部MRI(圖6)提示肝右葉近肝頂部治療後改變，AFP亦逐漸降至正常範圍(表)。患者術後再次接受依托泊苷0.1g+順鉑60mg化療一次(2015年11月25日)，2015年12月11日複查胸部CT(圖7)提示右肺下葉不規則團片影範圍較前變小、密度變淡。患者一般情況好，肝髒病變穩定，下一步擬繼續進行小細胞肺癌的化療或放療。

表 AFP數值變化

        本例患者診療體會

        本文報道的是一例罕見的小細胞肺癌合並原發性肝癌的病例，診斷過程中，在獲得肝髒病理之前，是肺癌肝轉移還是肺癌合並原發性肝癌確實難以得到確切結論。

        眾所周知，小細胞肺癌極易早期發生肺外轉移，此外，診斷過程中我們檢索文獻發現確有文獻曾報道肺癌合並AFP升高及肺癌合並肝樣癌的少數病例，因此，從一元論的角度及發生概率的角度出發我們仍首先考慮肺癌肝轉移。但是，由於該病例的肝髒結節位置的特殊性導致暫時難以取得肝髒病理，根據患者的病變特點，也根據小細胞肺癌及肝細胞癌的腫瘤生物學的特點，經多學科會診討論後確定先行針對小細胞肺癌的化療，同時觀察肝髒結節及AFP對化療的反應以助診斷。治療結果出乎我們的意料，患者肝髒結節對針對小細胞肺癌的化療毫無反應且AFP持續在1000ng/ml以上，這都高度提示我們：患者可能是罕見的小細胞肺癌合並原發性肝癌。

        隨後，綜合評價患者化療後的身體情況及考慮到患者今後可能尚需繼續針對小細胞肺癌進行治療，且患者拒絕行創傷性較大的開腹肝癌切除或肝癌射頻消融術，建議患者行經皮肝癌射頻消融術，但患者肝癌的位置較高，經皮射頻消融難度極大，在全國權威的超聲介入專家的幫助下，患者完成了經皮肝癌射頻消融術並最終經術中病理確診為原發性肝癌。這個病例充分展示了多學科會診的必要性和優勢。

        臨床上同時合並兩種不同的原發惡性腫瘤者極為罕見，其中原發性肝細胞癌合並原發性肺癌者更為罕見。但隨著全球人口老齡化及惡性腫瘤發生率的增加，今後合並兩種不同腫瘤的患者可能也會不斷增加。那麼，如何確定肝細胞癌合並其他器官原發性惡性腫瘤患者的最佳治療方案，必將需要多學科醫生的共同努力。

        多數肝細胞癌患者同時存在肝功能異常甚至肝硬化，而醫生有時可能很難確定同時存在的兩種惡性腫瘤哪種更為嚴重，哪種需要先行治療，這也為治療方案的確定增加了不小的難度。

        目前關於肝細胞癌合並小細胞肺癌病例治療方案的探討尚無報道，希望我們的治療策略能夠為大家的臨床工作提供一些參考。