染色體不穩定(CIN)是基因組不穩定的最常見形式,其通過增強腫瘤異質性、耐藥性和免疫逃逸促進肝細胞癌(HCC)的進展。CIN本身是DNA損傷的重要因素,維持結構染色體異常,但其潛在的機製尚未可知。
染色體不穩定(CIN)是基因組不穩定的最常見形式,其通過增強腫瘤異質性、耐藥性和免疫逃逸促進肝細胞癌(HCC)的進展。CIN本身是DNA損傷的重要因素,維持結構染色體異常,但其潛在的機製尚未可知。
近期,一項發表在雜誌GUT上的研究使用二乙基亞硝胺誘導的HCC動物模型評估了DNA損傷反應蛋白檢查點激酶2(CHK2)的表達。Chk2同時也在兩個人類肝癌樣本隊列中確定。為了評估Chk2的功能作用,通過使用hTERT基因(HuS)永生化的HCT116,Huh7和人肝細胞進行增益和功能喪失、誘變、核型分析和免疫熒光/活體成像。
此項研究結果證明HCC腫瘤發生過程中的有絲分裂錯誤導致染色體/ DNA損傷和Chk2的激活。Chk2有絲分裂紡錘體內的過度表達/磷酸化和錯位定位有助於誘導滯育染色體。Chk2的敲低可以逆轉染色體滯後和有絲分裂活性。
此外,上調的Chk2維持與Aurora B激酶相互作用的有絲分裂活性,用於染色體凝聚和胞質分裂。Chk2的叉頭相關結構域是Chk2對有絲分裂結構的錯位定位所必需的。此外,視網膜母細胞瘤蛋白磷酸化有助於發生缺陷的有絲分裂。
此項研究結果揭示了Chk2在HCC進展中作用的新機理。這些研究結果提出Chk2作為HCC患者發生CIN的推定生物標誌物,為患者的臨床治療管理提供了有價值的新理論。
原始出處:
Carloni V, Lulli M, et al.CHK2 overexpression and mislocalisation within mitotic structures enhances chromosomal instability and hepatocellular carcinoma progression.Gut. 2017 Mar 30. pii: gutjnl-2016-313114. doi: 10.1136/gutjnl-2016-313114.
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