藥物性肝損傷(DILI)是指由各類處方或非處方的化學藥物、生物製劑、傳統中藥、天然藥等所誘發的肝損傷，大多數為急性。對於惡性血液病患者，化療藥物的直接細胞毒作用和藥物代謝可造成肝損傷，化療後各種感染以及隨之應用的各種抗生素也會導致肝損傷，進而迫使化療強度減低，從而影響化療的療效，導致患者的中位生存期明顯縮短。

一、血液病患者DILI的高危人群

        ②飲酒者、孕婦、老年人、兒童等;

        ②伴用其他藥物者，如抗細菌、抗真菌藥物;

        ③有特定藥物發生不良反應病史的患者;

        ③有基礎疾病的患者;

        ⑤有遺傳因素的患者;

        ⑥有病毒性肝炎等慢性肝病者;

        ⑦肝髒移植患者;

        ⑧伴糖尿病或肥胖;

        ⑨合用免疫抑製劑者;

        ⑩溶血、移植和輸血也是發生肝損傷的高危險因素。

二、血液病患者的DILI診斷

1. 臨床表現

        ♦ 急性DILI：多數患者無明顯症狀，僅有肝髒生化指標不同程度升高;部分可有消化道症狀;淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和皮膚瘙癢等;少數患者可有發熱、皮疹等過敏表現，或伴有其他肝外器官損傷的表現;病情嚴重者可出現ALF或亞急性肝功能衰竭(SALF)。

        ♦ 慢性DILI：可表現為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、自身免疫性肝炎(AIH)樣DILI、慢性肝內膽汁淤積和膽管消失綜合征(VBDS)等;少數患者還可出現肝竇阻塞綜合征(SOS)/VOD及肝髒腫瘤等。

2. 診斷要點

        ♦ 全麵細致地追溯可疑藥物應用史和除外其他肝損傷病因。

        ♦ 當有基礎肝病或多種肝損傷病因存在時，應仔細甄別最可能原因。

        ♦ 生化學診斷標準為出現以下任一情況：①ALT≥ 5倍ULN;②ALP≥ 2倍ULN，特別是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高;③ALT≥3倍ULN且TBIL≥2倍ULN。需要指出，此非DILI的臨床診斷標準，而主要是對治療決策更具參考意義。

        ♦ 必要時應考慮肝活檢。

        圖 診斷流程(來源於：中華血液學雜誌)

3. 診斷評估方案

        2016版共識推薦RUCAM作為臨床實踐中DILI臨床診斷的應用量表。>8分為極可能)，6~8分為很可能，3~5分為可能，1~2分為不太可能，≤0分為可排除(推薦級別為1B)。評估包含以下內容：

        ①用藥史，特別是從用藥或停藥至起病的時間。

        ②病程長短和生化指標異常的動態特點。

        ③危險因素。

        ④合並應用的其他藥物。

        ⑤肝損傷非藥物性因素的排除或權重，以及血液生化指標異常非肝損傷相關因素的排除。

        ⑤藥物肝毒性信息。

        ⑥藥物再激發反應。

        由於DILI發病機製複雜多樣，臨床表現差異也很大，所以診斷量表隻能作為參考。當前在無特異性診斷標誌的情況下，診斷還多依靠臨床醫師正確的邏輯思維和推理，診斷DILI仍以排除法為主，同時，應注意可引起患者血液生化指標異常的非藥物因素和非肝髒因素。

三、DILI的預防

        對於DILI應遵循"預防為先"的原則，需要熟悉所用抗腫瘤藥物的用藥指征或聯合方案的肝毒性，原則上需掌握：

        ①盡可能避免有肝毒性的藥物聯合應用;

        ②詳細詢問病史，對有肝髒基礎疾病的高危人群慎重選用肝毒性藥物，並注意藥物劑量;

        ③對於既往治療後出現肝損傷的患者應根據肝損傷的程度調整所用的藥物及劑量;

        ④化療期間和化療後密切監測肝功能，一旦出現肝功能異常及時停用相關藥物並積極行護肝治療;

        ⑤重視患者主訴，定期監測肝功能，必要時預防性使用保肝藥物。患者在第1個化療療程出現肝損傷，在第2個療程需要預防保肝。

四、血液病患者DILI的規範化治療

        基本治療原則：①及時停用可疑致肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物;②應充分權衡停藥引起原發病進展和繼續用藥導致肝損傷加重的風險;③根據DILI的臨床類型選用適當的保肝治療;④ALF/SALF等重症患者必要時可考慮緊急肝移植。

1. 停藥

        ♦ 使用可能造成嚴重肝損傷的藥物後任一時刻監測到肝酶上升(AST或ALT高於3倍ULN或ALP高於1.5倍ULN)，同時伴TBIL升高(高於3倍ULN)，該藥物需停用。

        ♦ 若ALT任一時刻高於8倍ULN，ALT高於5倍ULN持續2周;ALT高於3倍ULN同時血清TBIL高於2倍ULN，PTINR高於1.5，或其他預示嚴重肝損傷的症狀，需停用該藥。

        ♦ 為避免貿然停藥可能導致原發疾病加重的風險，FDA藥物臨床試驗中的停藥標準可供參考(出現下列情況之一)：

        ①血清ALT或AST>8倍ULN;

        ②ALT或AST>5倍ULN，持續2周;

        ③ALT或AST>3倍ULN，且TBIL>2倍ULN或PT-INR>1.5;

        ④ALT或AST>3倍ULN，伴疲勞及消化道症狀等逐漸加重，和(或)嗜酸粒細胞增多(>5%)。

2. 保肝治療

        目前臨床使用的保肝藥種類繁多，主要有如下幾種分類：

        ♦ 甘草酸類抗炎護肝藥：指南推薦異甘草酸鎂用於治療ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI，推薦級別為1A。

        ♦ 抗氧化類藥物：代表藥物主要為水飛薊素類和雙環醇。臨床可快速降低ALT、AST，尤其是ALT。

        ♦ 緩解膽汁淤積的藥物：牛磺熊去氧膽酸是最新的第三代口服膽汁酸，是熊去氧膽酸(UDCA)的生理活性形式，是一種安全高效的、可取代UDCA的治療藥物，具有更高的安全性和生物利用度，分泌和轉運更快，水溶性更好、毒性更低，能更有效地保護肝細胞，但臨床應用證據不夠充分。

        ♦ 保肝解毒藥：代表藥物為穀胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸(NAC)及硫普羅寧等。

        ♦ 肝細胞膜修複保護劑：代表藥物為多烯磷脂酰膽堿。

        ♦ 選用保肝藥物時，可考慮以下原則：

        ①簡化用藥。最好選擇1種具有多重作用機製的藥物，既能保肝，又不增加肝髒代謝負荷，又不帶來額外經濟負擔;

        ②選擇療效確切的藥物;

        ③大多數藥物以口服途徑用藥，但部分藥物僅有針劑，部分藥物則兼而有之，其中部分藥物如甘草酸類兩種給藥途徑有一定差異，故肝功能衰竭時多靜脈給藥為主，對肝炎突發患者常見靜脈滴注後改為口服的序貫治療;

        ④注重藥物安全性。用藥期間應定期觀察患者的症狀、體征和肝功能變化，必要時及時調整用藥方案;

        ⑤部分藥物有一定不良反應，應謹慎並注意鑒別，以免誤判誤診;

        ⑥必要時可考慮聯合用藥。

        ♦ 對成人藥物性ALF和SALF早期，建議盡早選用NAC。視病情可按50~150 mg•kg-1•d-1給藥，療程至少3 d。

        ♦ 糖皮質激素應用於DILI的治療應十分謹慎，需嚴格掌握適應證，充分權衡治療獲益和可能的風險，宜用於治療免疫機製介導的DILI。AL-DILI多對糖皮質激素治療應答良好，且在停用糖皮質激素後不易複發。

        ♦ 異甘草酸鎂可用於治療ALT明顯升高的急性肝細胞損傷型或混合型DILI。

        ♦ 輕-中度肝細胞損傷型和混合型DILI，炎症較重者可試用雙環醇和甘草酸製劑;炎症較輕者，可試用水飛薊素;膽汁淤積型DILI可選用UDCA或腺苷蛋氨酸，但均有待高級別的循證醫學證據支持。

        參考文獻：血液病患者藥物性肝損傷的預防和規範化治療專家共識(2016年版) [J]. 中華血液學雜誌,2016,37( 6 ): 441-452.