圖片來自Cincinnati Children’s Hospital Medical Center。

        在一項新的研究中，來自美國辛辛那提兒童醫學中心和紐約市立大學等研究機構的研究人員在研究為何一些人遭受運動障礙(motor disabilities)時，報道通過在發育成熟中的小鼠內阻斷對複雜的大腦-肢體神經連接的分子神經修剪，他們可能能夠將進化時鍾往回撥動。結果就是這些小鼠要比普通的野生型小鼠更快地抓住和吃食物，即具有改善的手工靈活性(manual dexterity)。相關研究結果發表在2017年7月28日的Science期刊上，論文標題為“Control of species-dependent cortico-motoneuronal connections underlying manual dexterity”。

        這些研究人員強調他們並不試圖培育基因更優良的齧齒類動物物種。他們正在測試神經係統在經過基因改造的模式小鼠的早期發育期間的形成。他們的目標就是理解複雜的神經連接如何在野生的幼鼠中開始形成，當這些幼鼠發育成熟時，這些神經連接如何消失，以及這種信息是否可能有朝一日有益於患者。

        這項研究涉及一類被稱作semaphorin的蛋白，這些蛋白控製哺乳動物皮質脊髓係統(corticospinal system)中的軸突形成和運動神經元連接。特別地，他們鑒定出一種被稱作PlexA1的蛋白，即一種招募semaphorin的主要受體分子。Semaphorin阻止軸突在神經係統的不合適區域形成。

        就將大部分時間花在四隻爪子上的小鼠而言，一種被稱作Sema6的Semaphorin蛋白與PlexA1之間的信號通路在年輕小鼠中激活。這會消除神經細胞之間的至關重要的突觸連接，從而阻止複雜的皮質脊髓神經連接形成和精細的運動技能。

        論文共同通信作者、辛辛那提兒童醫學中心發育生物學部門首席研究員Yutaka Yoshida博士說，“我們可能發現哺乳動物皮質脊髓係統(corticospinal system)中的一個關鍵點，這個關鍵點導致高級靈長類動物和人類具有更好的精細運動控製。盡管我們仍然需要探究這一點，但是一些運動障礙患者可能具有上調的PlexA1表達或者激活的PlexA1信號，而這會減少皮質-運動神經元連接和精細運動技能。在童年時代，抑製PlexA1信號可能是一種恢複這些技能的方法。”

        這項研究的關鍵合作者包括紐約市立大學醫學院分子、細胞與生物醫學科學係的John H. Martin博士、耶魯醫學院卡維裏神經科學研究所的Nenad Sestan博士和Yoshida實驗室研究生Zirong Gu。

        培育更好的小鼠

        在了解PlexA1蛋白會消除發育成熟中的小鼠體內的複雜運動神經元連接之後，這些研究人員培育出不表達這個基因的小鼠。當PlexA1突變小鼠進入成年時，它們不能夠消除皮質脊髓突觸連接和運動神經元連接。

        在涉及短窄意大利麵食和食物小球的喂養試驗中，PlexA1突變小鼠比正常的小鼠顯著更快地更加熟練地抓住和吃食物。

        不過，當在平衡網格(balance grid)上開展的熟練行走試驗(skilled walking test)中對PlexA1突變小鼠進行測試時，這些突變小鼠並不比正常的野生型小鼠表現得顯著更好。

        為了理解PlexA1水平在小鼠和人類中的差異，這些研究人員比較了小鼠皮質脊髓神經連接和人大腦運動皮質中的遺傳調節和分子調節。這個區域控製自主運動和其他的關鍵技能。對人運動皮質開展的試驗是在捐獻的人大腦組織中開展的。

        這些研究人員確定差異性的PlexA1表達是由順式調控元件(cis-regulatory elements)導致的。順式調控元件是非編碼DNA區域，協助調節附近的基因。一種被稱作FEZF2的轉錄因子與順式調控元件相互作用，指導皮質脊髓神經元中的神經遞質連接(neural transmitter connection)形成。

        根據這些研究人員的說法，這些FEZF2控製的順式調控元件是在人類和其他的高級靈長類動物的大腦組織中發現的，但是並未在小鼠中發現。這些順式調控元件也負責抑製發育中的人皮質脊髓連接內的PlexA1表達，這樣當嬰兒在多年以後長大成人時，複雜的運動神經元連接就不會遭受破壞。

        下一步的研究

        Yoshida和他的同事們強調在了解這些發現是否可能最終適用於臨床實踐之前，還需開展廣泛的進一步研究。但是他們補充道，來自這項研究的數據提供大量線索供科學家們在未來的研究中進行探索。這包括試圖確定具有不同類型運動障礙的人是否在Sema6 -PlexA1分子信號通路中發生突變。

        參考資料：

        Zirong Gu, John Kalambogias, Shin Yoshioka et al.Control of species-dependent cortico-motoneuronal connections underlying manual dexterity.Science, 28 Jul 2017, 357(6349):400-404, doi:10.1126/science.aan3721